Durante el Congreso EASL 2023 (24 de junio, Viena, Austria), se publicaron nuevos términos y criterios para la Enfermedad hepática grasa no alcohólica (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) que pasó a ser denominada Esteatosis hepática metabólica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver diasease, MASLD) después del panel Delphi y respaldada por las principales sociedades de Hepatología del mundo.

De manera objetiva, la tabla a continuación lista las terminologías previas y actuales para una mejor comprensión:

Ante el nuevo racional propuesto, los términos “Esteatosis hepática no alcohólica” (nonalcoholic fatty liver, NAFL) y “Enfermedad hepática grasa asociada a la disfunción metabólica” (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) no serán preservados.

La clasificación y gravedad que usamos hoy permanecerán las mismas, es decir, la definición de MASH seguirá siendo basada en los criterios anatomopatológicos obtenidos por biopsia hepática (esteatosis hepática, balonización hepatocitaria e inflamación lobular, con o sin fibrosis). Conforme la evaluación de la fibrosis hepática, la enfermedad podrá ser descrita como, por ejemplo, MASH con fibrosis estadio 3 – en los pacientes biopsiados – o MASLD con fibrosis 3 – en la evaluación no invasiva de la fibrosis.

En la práctica, hay DOS preguntas a hacerse, ante la presencia de esteatosis hepática (Figura 1):

• ¿Hay algún factor de riesgo cardiometabólico**? 
• ¿Hay otras causas de esteatosis hepática (etilismo significativo, medicamentosa/DILI, enfermedades monogénicas)?

De esta manera, la transición en la literatura y en los estudios utilizando los nuevos términos y criterios será gradual, siendo fundamental la comprensión de la evolución del racional propuesto y del impacto de la enfermedad en el mundo. Los autores resaltan que la modificación de las nomenclaturas no altera la historia natural de la esteatosis hepática (SLD), los ensayos clínicos, los biomarcadores y no perjudica las futuras investigaciones en estos campos.

Referencias

1. Rinella, Mary E.1; Lazarus, Jeffrey V.2,3; Ratziu, Vlad4; Francque, Sven M.5,6; Sanyal, Arun J.7; Kanwal, Fasiha8,9; Romero, Diana2; Abdelmalek, Manal F.10; Anstee, Quentin M.11,12; Arab, Juan Pablo13,14,15; Arrese, Marco15,16; Bataller, Ramon17; Beuers, Ulrich18; Boursier, Jerome19; Bugianesi, Elisabetta20; Byrne, Christopher21,22; Castro Narro, Graciela E.16,23,24; Chowdhury, Abhijit25; Cortez-Pinto, Helena26; Cryer, Donna27; Cusi, Kenneth28; El-Kassas, Mohamed29; Klein, Samuel30; Eskridge, Wayne31; Fan, Jiangao32; Gawrieh, Samer33; Guy, Cynthia D.34; Harrison, Stephen A.35; Kim, Seung Up36; Koot, Bart37; Korenjak, Marko38; Kowdley, Kris39; Lacaille, Florence40; Loomba, Rohit41; Mitchell-Thain, Robert42; Morgan, Timothy R.43,44; Powell, Elisabeth45,46,47; Roden, Michael48,49,50; Romero-Gómez, Manuel51; Silva, Marcelo52; Singh, Shivaram Prasad53; Sookoian, Silvia C.15,54,55; Spearman, C. Wendy56; Tiniakos, Dina11,57; Valenti, Luca58,59; Vos, Miriam B.60; Wong, Vincent Wai-Sun61; Xanthakos, Stavra62; Yilmaz, Yusuf63; Younossi, Zobair64; Hobbs, Ansley2; Villota-Rivas, Marcela65; Newsome, Philip N66,67;  en nombre del grupo de consenso de nomenclatura NAFLD. Una declaración de consenso de Delphi de varias sociedades sobre la nueva nomenclatura de la enfermedad hepática grasa. Hepatología ():10.1097/HEP.0000000000000520, 24 de junio de 2023. | DOI: 10.1097/HEP.0000000000000520
2. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Diseño y validación de un sistema de puntuación histológica para la enfermedad hepática grasa no alcohólica. Hepatología. 2005;41:1313–1321.
3. Eslam M, Sanyal AJ, George J, Sanyal A, Neuschwander-Tetri B, Tiribelli C, et al. MAFLD: Una propuesta de nomenclatura impulsada por el consenso para la Enfermedad hepática grasa asociada a la disfunción metabólica. Gastroenterología. 2020;158:1999–2014 e1.
4. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, Abdelmalek MF, Caldwell S, Barb D, et al. Guía de práctica de AASLD sobre la evaluación clínica y el manejo de la enfermedad hepática grasa no alcohólica. Hepatología. 2023;77:1797–1835.

Cómo citar este artículo

Oti KST, Gamarra ACQ. MASLD 2023: descomplicando las nuevas nomenclaturas para esteatosis hepática. Gastropedia 2024, vol. 2. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/masld-2023-simplificando-las-nuevas-nomenclaturas-para-la-esteatosis-hepatica-2/

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA; nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) fue nombrada así en 1980 para describir a pacientes con enfermedad hepática crónica sin consumo significativo de alcohol. A pesar de su uso generalizado, el avance en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad en las últimas décadas ha evidenciado el fallo en su nomenclatura al utilizar el término “no alcohólica”, no captando con precisión la verdadera etiología de la enfermedad y basándose en un diagnóstico de exclusión. Además, el término “grasa” era considerado estigmatizante por algunos.

En 2020, un artículo de Eslam y colaboradores propuso el uso del término enfermedad hepática grasa metabólica (EHGM/MAFLD) para definir a pacientes con esteatosis hepática y factores de riesgo metabólicos, independientemente de la cantidad y el patrón de consumo de alcohol. Aunque el término MAFLD fue aceptado por algunos, implicaba no solo un cambio en la nomenclatura, sino también en la definición de la enfermedad, incluyendo a pacientes con consumo significativo de alcohol bajo la misma definición y manteniendo el término “grasa”. Además, los pacientes con índice de masa corporal normal, clasificados como “lean NAFLD”, podrían no cumplir los criterios para MAFLD. Todos estos aspectos tenían un potencial impacto negativo en términos de aplicación de los datos de investigación preexistentes, comprensión de la historia natural de la enfermedad, biomarcadores y desarrollo terapéutico.

Considerando todas estas cuestiones, un esfuerzo conjunto de las principales sociedades de hepatología en todo el mundo, entre ellas la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH), la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y la European Association for the Study of the Liver (EASL), llevó al desarrollo de la nueva nomenclatura de la EHGNA/NAFLD, anunciada en junio de este año. El detalle completo del proceso que llevó a la nueva nomenclatura, a través del método Delphi modificado, fue publicado en las principales revistas de hepatología del mundo, siendo ellas Hepatology, Annals of hepatology y Journal of Hepatology. 

Se realizaron 4 encuentros en línea y 2 encuentros híbridos, involucrando a 236 panelistas de 56 países, entre ellos hepatólogos, gastroenterólogos, pediatras, endocrinólogos, patólogos, especialistas en obesidad, representantes de la industria, agencias reguladoras y organizaciones de pacientes. El comité directivo del panel Delphi fue liderado por un representante de la AASLD y otro de la EASL, y compuesto por otros 34 miembros nombrados por sus respectivas asociaciones para garantizar la representatividad geográfica. Los cambios adoptados se basaron en el consenso de una mayoría igual o superior al 67% de los participantes para cada cuestión abordada, aunque solo el 66% de los participantes consideraban estigmatizante el término “grasa” en la nomenclatura anterior.

Durante el proceso, la mayoría de los panelistas consideraban que la nomenclatura anterior era defectuosa y deseaban una nueva nomenclatura que describiera la verdadera etiología de la enfermedad, conteniendo en su descriptor el término “enfermedad o disfunción metabólica”, lo que llevaba a una mayor comprensión por parte de los pacientes sobre su propia patología. Tanto el término general enfermedad hepática esteatósica (Steatotic liver disease,SLD) como el término más específico, enfermedad hepática esteatósica metabólica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD), proporcionan una descripción afirmativa y no estigmatizante de la condición, en lugar de un diagnóstico de exclusión.

Conozca los principales cambios de la nueva nomenclatura:

• Enfermedad hepática esteatósica (Steatotic liver disease, SLD) fue elegido como término general, abarcando las más diversas etiologías de enfermedad hepática esteatósica (Figura 1).

• El término esteatohepatitis fue considerado un concepto fisiopatológico importante, por lo que se mantuvo.
• La Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica (EHGNA/NAFLD) asociada a disfunción metabólica pasó a llamarse enfermedad hepática esteatósica metabólica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD), incluyendo a pacientes con enfermedad hepática esteatósica y al menos uno de los cinco factores de riesgo cardiometabólicos (figura 2). Es importante destacar que el diagnóstico de MASLD no excluye otras posibles etiologías asociadas.

• Uno de los mayores destaques de la nueva nomenclatura, la creación de una nueva categoría denominada Enfermedad Hepática Esteatósica Metabólica por disfunción metabólica y alcohol (MetALD), se utilizó para describir a aquellos con MASLD que consumen cantidades semanales de alcohol mayores que las establecidas como límite superior de consumo en la definición de MASLD pura pero que aún no se encuadran en enfermedad hepática alcohólica (140-350 g/semana para mujeres y 210-420 g/semana para hombres).
• Dentro de la categoría MetALD hay un espectro dinámico donde la condición puede presentar predominancia del componente alcohólico o metabólico. El factor predominante puede variar a lo largo de la vida de un mismo individuo.
• “MASLD con esteatohepatitis” o esteatohepatitis metabólica/Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) es el término que sustituye a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
• El término enfermedad hepática esteatósica también abarca la enfermedad hepática asociada al consumo excesivo de alcohol (ALD) (>70 g/día) y otras hepatopatías de etiología específica como la infección por el virus de la hepatitis C, causas genéticas, entre otras.
• Enfermedad hepática esteatósica criptogénica es el término utilizado para definir casos que no presentan factores de riesgo cardiometabólicos o causa conocida para la enfermedad hepática esteatósica.
• Posible MASLD es el término que puede ser considerado en la definición de casos con fuerte sospecha clínica de disfunción metabólica, en ausencia de los factores de riesgo cardiometabólicos, hasta la obtención de pruebas adicionales como HOMA-IR y prueba oral de tolerancia a la glucosa.

¿Podemos extrapolar datos de investigación previa en NAFLD para MASLD?

Al igual que MAFLD, la nueva nomenclatura MASLD también implica un cambio en la definición de la enfermedad, planteando nuevamente cuestiones sobre la preservación de los datos de investigación preexistentes y el impacto en la validación de biomarcadores para el diagnóstico y el desarrollo de nuevas terapias. El análisis de datos del consorcio europeo LITMUS demostró que el 98% de los pacientes registrados con NAFLD cumplirían los criterios de MASLD. De la misma manera, el estudio de Song y colaboradores demostró que, de 261 pacientes con diagnóstico de EHGNA por espectroscopia por resonancia magnética, solo 6 (2,3%) no cumplían los criterios para MASLD, mientras que 14 (5,4%) no cumplían los criterios para MAFLD. Conceptualmente, los pacientes que antes se encuadraban en la definición de NAFLD podrán ser categorizados en MASLD o posible MASLD. La introducción de la subcategoría MetALD ofrece la oportunidad de generar nuevo conocimiento sobre este grupo común de pacientes.

Referencias

1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, Romero D, Abdelmalek MF, Anstee QM, Arab JP, Arrese M, Bataller R, Beuers U, Boursier J, Bugianesi E, Byrne C, Castro Narro GE, Chowdhury A, Cortez-Pinto H, Cryer D, Cusi K, El-Kassas M, Klein S, Eskridge W, Fan J, Gawrieh S, Guy CD, Harrison SA, Kim SU, Koot B, Korenjak M, Kowdley K, Lacaille F, Loomba R, Mitchell-Thain R, Morgan TR, Powell E, Roden M, Romero-Gómez M, Silva M, Singh SP, Sookoian SC, Spearman CW, Tiniakos D, Valenti L, Vos MB, Wong VW, Xanthakos S, Yilmaz Y, Younossi Z, Hobbs A, Villota-Rivas M, Newsome PN; NAFLD Nomenclature consensus group. A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023 Jun 24. doi: 10.1097/HEP.0000000000000520. Epub ahead of print. PMID: 37363821.
2. Nueva nomenclatura de enfermedad hepática esteatósica. ALEH, 2023. Disponible en: https://alehlatam.org/wp-content/uploads/2023/08/Nueva-Nomenclatura-SLD-ALEH-Dra.-Graciela-Castro-2023-ESP.pdf 
3. Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L, Bugianesi E, Ratziu V, George J. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020 Jul;73(1):202-209. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.039. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32278004.
4. Song SJ, Lai JC, Wong GL, Wong VW, Yip TC. Can we use old NAFLD data under the new MASLD definition? J Hepatol. 2023 Aug 2:S0168-8278(23)05000-6. doi: 10.1016/j.jhep.2023.07.021. Epub ahead of print. PMID: 37541393.

Cómo citar este artículo

Recuero AM, Gamarra ACQ. NAFLD ahora es MASLD: entienda la nueva nomenclatura Gastropedia 2024, vol. 2. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/nafld-ahora-es-masld-comprenda-la-nueva-nomenclatura/

Sobre Nash/Mash

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH), renombrada como esteatosis hepática metabólica (MASH) – (ver nota), se caracteriza por la presencia de un 5% o más de esteatosis hepática con daño hepatocelular e inflamación. Generalmente, está asociada a enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, hipertensión arterial o dislipidemia. Alrededor de 6-8 millones de personas en EE. UU. tienen NASH/MASH con fibrosis moderada a avanzada, con una expectativa de aumento de casos a lo largo de los años.

NOTA: La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) fue renombrada en 2023 como esteatohepatitis metabólica (MASH), sin embargo, estudios que estaban en curso con las definiciones y criterios histológicos de NASH, seguirán siendo publicados con tales terminologías, de modo que el cambio en la literatura a la nueva terminología/criterios para MASH será gradual.

A medida que NASH/MASH progresa a fibrosis clínicamente significativa, los riesgos de desenlaces clínicos adversos aumentan considerablemente.

A principios de febrero de este año, se publicó en The New England Journal of Medicine (NEJM) el trial MAESTRO-NASH Fase 3 con Resmetirom en la esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis hepática con datos prometedores.

Sobre Maestro-NASH fase 3

El trial MAESTRO-NASH Fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, evaluó a 1.759 pacientes adultos (>18 años) con biopsia confirmando NASH/MASH y etapas de fibrosis F1B, F2 o F3.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 para recibir Resmetirom una vez al día en dosis de 80mg o 100mg o placebo. Todos los grupos recibieron, de forma conjunta, asesoramiento sobre dieta saludable y ejercicios.

Los dos endpoints primarios en la semana 52 fueron:

1. Resolución de NASH/MASH (incluyendo la reducción del NAFLD activity score en >2 puntos) sin empeoramiento de la fibrosis;
2. Mejora en la fibrosis en al menos 1 etapa, sin empeoramiento del NAFLD activity score.

El endpoint secundario fue el cambio porcentual del colesterol LDL, en relación al basal, en la semana 24.

Un total de 26-27% de los pacientes que recibieron 80mg de Resmetirom (n=322) y 24-36% de los que recibieron 100mg (n=323) evidenciaron resolución de NASH, sin empeoramiento de la fibrosis, comparado con 9-13% del grupo placebo (n=321). Además, un total de 25% (grupo 80mg) y 24-28% (grupo 100mg) presentaron mejora en la fibrosis hepática, sin empeoramiento de NASH, comparado con 13-15% del grupo placebo.

La mejora de la fibrosis y resolución de NASH/MASH fueron consistentes, independientemente de la edad, género, estado de la diabetes mellitus tipo 2 o etapa de la fibrosis.

El cambio en los niveles de colesterol LDL desde el basal hasta la semana 24 fue de -13,6% en el grupo de 80mg, -16,3% en el grupo de 100mg y 0,1% en el grupo placebo.

La diarrea y las náuseas fueron los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la medicación.

Vea el video publicado por el NEJM sobre el trial MAESTRO-NASH y la acción del Resmetirom: https://youtu.be/wwKhWt0pFh8?si=lakDxP8X38uaPFNm

Aprobación por la FDA

La FDA (Food and Drug Administration) delineó un enfoque para la aprobación condicional de un tratamiento para NASH/MASH, a través de la obtención de cualquiera de los dos desenlaces histológicos (mejora en la etapa de fibrosis hepática o resolución de NASH), con probable beneficio clínico y, para la aprobación total, basada en la reducción de desenlaces clínicos (muerte por cualquier causa, trasplante de hígado o eventos de descompensación hepática).

En el 14 de marzo de 2024, la FDA aprobó el Resmetirom (Rezdiffra; Madrigal Pharmaceuticals) como el primer tratamiento para NASH/MASH con fibrosis hepática moderada a avanzada, no cirróticos, para ser usado en combinación con dieta y actividad física.

Sobre Resmetirom (Rezdiffra)

Resmetirom es un medicamento oral, agonista selectivo del receptor de la hormona tiroidea tipo (THR-β).

El receptor THR-β es responsable de la regulación de vías metabólicas en el hígado y su funcionamiento a menudo está perjudicado en NASH/MASH, reduciendo la función mitocondrial y la β-oxidación de ácidos grasos en asociación con el aumento de la fibrosis.

El uso de Rezdiffra debe ser acompañado del tratamiento estándar conductual para NASH/MASH, es decir, en conjunto con el ajuste del patrón alimentario y actividad física regular.

La dosis recomendada de Rezdiffra se basa en el peso corporal:

• Peso <100kg, la dosis preconizada es de 80mg oral, 1 vez al día;
• Peso ≥ 100kg, la dosis recomendada es de 100mg oral 1 vez al día.

Los efectos secundarios más comunes incluyen: diarrea, náusea, picazón, dolor abdominal, vómitos, mareos y estreñimiento.

Aún será lanzado comercialmente en EE. UU., sin previsión en Brasil, sin embargo, la comunidad científica, incluyendo la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), celebra la primera aprobación de un medicamento para NASH/MASH y refuerza las esperanzas de un mejor tratamiento para los pacientes con la enfermedad.

Referencias

1. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, Schattenberg JM, Loomba R, Taub R, Labriola D, Moussa SE, Neff GW, Rinella ME, Anstee QM, Abdelmalek MF, Younossi Z, Baum SJ, Francque S, Charlton MR, Newsome PN, Lanthier N, Schiefke I, Mangia A, Pericàs JM, Patil R, Sanyal AJ, Noureddin M, Bansal MB, Alkhouri N, Castera L, Rudraraju M, Ratziu V; MAESTRO-NASH Investigators. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509. doi: 10.1056/NEJMoa2309000. PMID: 38324483.
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease
3. https://easl.eu/news/resmetirom_fda_approval/

Cómo citar este artículo

Oti KST, Gamarra ACQ. FDA aprueba la 1ª medicación para Nash/Mash: Resmetirom (Rezdiffra) Gastropedia 2024, vol. 2. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/la-fda-aprueba-el-primer-medicamento-para-nash-mash-resmetirom-rezdiffra/

La Hepatitis autoinmune es una enfermedad de etiología desconocida, descrita por Jon Waldenstrom en 1950, en la que ocurre una destrucción progresiva del parénquima hepático y que puede causar cirrosis con alta morbilidad y mortalidad en ausencia de tratamiento. La Hepatitis autoinmune afecta principalmente a mujeres jóvenes, pero puede ser diagnosticada en ambos sexos, en cualquier grupo etario ^(1,2). La enfermedad se caracteriza por hipergamaglobulinemia, reactividad de autoanticuerpos circulantes, hepatitis de interfaz en el examen histológico, susceptibilidad genética relacionada con antígenos leucocitarios humanos (HLA) específicos y, además, por la respuesta favorable al uso de corticoides e inmunosupresores ^(3,4).

El mecanismo patogénico de la Hepatitis autoinmune es multifactorial, con la participación de agentes desencadenantes (infecciones, drogas, toxinas), predisposición genética y menor tolerancia a la activación inmunológica y expansión celular efectora (linfocitos T citotóxicos CD4/CD8) ⁽⁵⁾.

La lesión hepática comienza con la presentación de autoantígenos por las células presentadoras de antígenos (APC), con estímulo a la diferenciación de células T CD4. Las interleucinas IL-6 e IL-1β estimulan la diferenciación en la respuesta Th17, con secreción de citocinas proinflamatorias IL-17 y de IL-6, la cual estimula aún más la diferenciación en la respuesta Th17. La exposición a IL-12 estimula la diferenciación en la respuesta Th1, con secreción de Interferón-γ e inducción de diferenciación de monocitos. La exposición a IL-4 estimula la diferenciación en la respuesta Th2, que cursa con secreción de IL-13, IL-4 e IL-10, estimulando la maduración de células B en plasmocitos y consecuente producción de autoanticuerpos.

¿Cuándo sospechar de Hepatitis Autoinmune?

La hepatitis autoinmune a menudo es subdiagnosticada. Para que haya sospecha, necesitamos comprender las formas de presentación de la enfermedad ^(6-7).

• Asintomática: 15-20% de los casos, solo con elevación de enzimas hepáticas. Es decir, incluso en ausencia de síntomas, en presencia de elevación de enzimas hepáticas, especialmente aminotransferasas, debe haber sospecha de HAI y se deben solicitar exámenes para investigación etiológica. (consulta más sobre elevación de enzimas hepáticas en este post)

• Hepatitis aguda: ocurre en el 30% de los casos, se caracteriza por síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, artralgia, dolor abdominal, prurito, ictericia, coluria y acolia fecal. Menos frecuentemente, la HAI se diagnostica en el contexto de insuficiencia hepática aguda, con aparición de encefalopatía, ascitis, hemorragia digestiva, con indicación de trasplante hepático en pacientes previamente asintomáticos.

• Insidiosa: se caracteriza por fatiga progresiva, ictericia fluctuante, anorexia, amenorrea y pérdida de peso. Los síntomas inespecíficos retrasan el diagnóstico y la enfermedad evoluciona a la forma crónica.

• Crónica: se caracteriza por la aparición de alteraciones clínico-laboratoriales e histológicas características de hepatopatía avanzada, con presencia o no de hipertensión portal.

Datos de una cohorte del Hospital das Clínicas de la Universidad de São Paulo (HC-FMUSP), compuesta por 268 portadores de HAI, evidenció hepatitis aguda como forma de presentación más prevalente (56%), hepatopatía crónica avanzada en el 25% y diagnóstico en la forma asintomática en el 10% de los casos ⁽⁸⁾. Hay, además, formas atípicas de presentación, con afectación de los conductos biliares y ausencia de reactividad de autoanticuerpos circulantes.

Diagnóstico de la Hepatitis Autoinmune

Los criterios para el diagnóstico y respuesta al tratamiento de la hepatitis autoinmune fueron definidos en 1993 y revisados en 1999 por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (Figura 2). A pesar de que los criterios requieren la exclusión de otras etiologías de hepatopatías crónicas con aspectos clínico-laboratoriales similares, muchas características de la HAI pueden estar presentes en otras enfermedades hepáticas, como la colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatopatía inducida por drogas, hepatitis virales y esteato-hepatitis alcohólica o asociada al metabolismo, lo que a menudo hace que el diagnóstico sea desafiante ⁽⁹⁾.

La sospecha de hepatitis autoinmune debe ocurrir en todas las formas de presentación de la enfermedad, desde cuadros asintomáticos, con elevación de aminotransferasas en exámenes de rutina (Figura 3), hasta las formas sintomáticas, con presencia o no de hepatopatía crónica avanzada. La importancia de la sospecha y del diagnóstico precoz se debe al hecho de que el tratamiento clínico puede inducir remisión clínico-laboratorial de la enfermedad, prevenir la fibrosis hepática y la evolución a hepatopatía crónica avanzada. 

Lea también: Pancreatitis Autoinmune

Referencias

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4. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, Granito A, Gatselis N, Fabbri A, et al. Review article: autoimmune hepatitis — current management and challenges. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
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9. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune Hepatitis. J Hepatol. 2015;63:971-1004.
10. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cançado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31(5): 929-38.

Cómo citar este artículo

Falcão LTM, Gamarra ACQ.  ¿Cuándo sospechar de Hepatitis autoimune? Gastropedia 2024, vol. 2. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/higado/cuando-sospechar-de-hepatitis-autoinmune/

La insuficiencia hepática aguda (IHA) es una condición rara, aguda y potencialmente reversible, sin embargo, potencialmente mortal. Se define como una disfunción hepática aguda, aquella que se desarrolla en un período de hasta 26 semanas, en un paciente sin enfermedad hepática preexistente (con excepción de Hepatitis Autoinmune, Síndrome de Budd-Chiari y Enfermedad de Wilson), asociada a coagulopatía (INR > 1,5) y cualquier grado de encefalopatía hepática (EH).

Una clasificación basada en el intervalo de tiempo entre el inicio de la ictericia y el inicio de la EH proporciona pistas sobre la etiología de la disfunción hepática, así como el pronóstico, manteniéndose solamente soporte clínico como terapia.

• Hiperaguda: Este intervalo es de 7 días o menos, están más asociadas a edema cerebral, choque y coagulopatía. Generalmente causado por intoxicación por paracetamol, hepatitis virales (A y E) o isquemia hepática. Mejor pronóstico sin trasplante.
• Aguda: Entre 1-4 semanas. Puede ser causada por infección por el virus de la hepatitis B.
• Subaguda: Entre 4-12 semanas. Puede ser difícil la diferenciación entre enfermedad hepática crónica. Generalmente causadas por reacciones a fármacos no paracetamol o etiología indeterminada, y aunque teniendo encefalopatía y coagulopatía menos acentuadas, con evolución más insidiosa, presenta peor pronóstico.

Causas

• Viral: En los países en desarrollo, la hepatitis A y E son las principales causas de IHA, o hepatitis B en los países asiáticos o del Mediterráneo, teniendo un pronóstico peor en los casos de reactivación de hepatitis crónica B en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora.
• Fármacos: En los Estados Unidos, el 50% de los casos de IHA son consecuencia del uso de medicamentos/fármacos, principalmente el paracetamol, siendo esta dosis-dependiente. Otras medicaciones son isoniazida, fenitoína, valproato, propiltiouracil, MDMA (3,4-metilendioxin-metanfetamina, también conocido como éxtasis), cocaína, tés, entre otros. La IHA es más rara como lesión idiosincrásica a fármacos.
• Otras causas: Más raramente la IHA puede ocurrir como lesión isquémica en paciente después de una parada cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda grave, infiltración neoplásica (p.ej. linfoma), hepatitis autoinmune, síndrome de Budd-Chiari, Enfermedad de Wilson, esteatosis hepática aguda del embarazo, entre otras.
• En algunos casos, la etiología puede permanecer desconocida.

Abordaje y manejo

Evaluación inicial y diagnóstica:

Un punto crítico en el abordaje del paciente con sospecha de IHA es una evaluación inicial cuidadosa en lo que se refiere a la historia clínica, inicio y cronología de los síntomas, comorbilidades previas, diagnóstico previo de enfermedades hepáticas, factores de riesgo para hepatitis virales, uso de medicaciones o drogas, uso de alcohol (dosis y tiempo de uso).

En el examen físico, se debe prestar atención a la presencia de signos que puedan sugerir presencia de hepatopatía crónica (telangiectasias, ascitis, eritema palmar) y también para la presencia de encefalopatía hepática, que en contexto clínico y laboratorial adecuado, corrobora el diagnóstico de IHA.

También es de suma importancia evaluar los exámenes previos realizados, de laboratorio, incluyendo bioquímica y función hepática, así como exámenes de imagen previos y actuales que puedan sugerir la presencia de enfermedad hepática crónica.

Esta evaluación inicial es de extrema importancia para diferenciación entre insuficiencia hepática aguda e insuficiencia hepática crónica agudizada (acute-on-chronic liver failure – ACLF), cuya evolución y abordaje son distintos. En la tabla 1 están resumidos los principales exámenes a ser realizados ante la sospecha de IHA.

Manejo de las disfunciones orgánicas asociadas:

• Tras una evaluación clínica y laboratorial detallada y establecido el diagnóstico de IHA, se debe realizar contacto con equipo de trasplante hepático de referencia para discusión del caso y manejo, investigación diagnóstica y criterios de trasplante si fuera necesario. Al mismo tiempo, el paciente debe ser trasladado a terapia intensiva para monitorización continua dado el riesgo de rápida deterioración clínica.
• Sistema nervioso central: La encefalopatía hepática es necesaria para cerrar el diagnóstico de IHA, pudiendo evolucionar progresivamente de confusión mental leve hasta coma y muerte por edema cerebral e hipertensión intracraneal. La necesidad de tomografía de cráneo debe ser evaluada para excluir otras causas de alteración del nivel de conciencia como sangrado y evaluar grado de edema cerebral. El manejo de la hipertensión intracraneal (HIC):
  • Intubación orotraqueal si disminución del nivel de conciencia;
  • Sedación continua;
  • Cabeza elevada a 30-45º;
  • Control de hipertermia, hipoglucemia e hiponatremia (objetivo de sodio entre 145-150 mEq/L), si es necesario solución salina hipertónica o manitol;
  • Monitorización de los niveles de amoníaco – El tratamiento con mejor evidencia actualmente con el objetivo de retrasar el empeoramiento del edema cerebral es la terapia de sustitución renal por métodos continuos con el objetivo de filtración de amoníaco;
  • No está indicada de rutina la monitorización invasiva de la presión intracraneal;
  • Realización de exámenes de imagen como doppler transcraneal y vaina del nervio óptico pueden ayudar en la identificación de signos de HIC de forma no invasiva.
• Respiratorio: existe el riesgo de broncoaspiración en caso de evolución con encefalopatía grado III o IV, así como cuadro de SARA como evolución de cuadro de inflamación sistémica intensa. Priorizar modos de ventilación protectora.
• Cardiovascular: Hipotensión asociada a vasodilatación, asociada o no a infección es una evolución común en pacientes con IHA, necesitando de soporte con drogas vasoactivas, siendo la noradrenalina la droga de primera elección.
• Hepático: Es la disfunción orgánica inicial, caracterizada por elevación de los niveles de bilirrubina y coagulopatía (alargamiento del INR > 1,5 y reducción de los niveles de factor V). La hipoglucemia es frecuentemente vista en razón de la reducción de la gluconeogénesis hepática y puede ser manejada con infusión de glucosa intravenosa, debiéndose atender para no administrar en exceso fluidos hipotónicos que puedan contribuir con hiponatremia y perpetuar edema cerebral. La hiperlactatemia e hiperamonemia pueden estar presentes por pérdida de la capacidad hepática de depuración de esas sustancias.
• Renal-metabólico: Disfunción renal puede ocurrir en hasta la mitad de los pacientes con IHA. El inicio precoz de terapia de sustitución renal para esos pacientes, toma en consideración no solo lesión renal sino también la necesidad de reducción de los niveles de amoníaco, para retrasar la progresión hacia HIC. En caso de que la hemodinámica lo permita, se debe mantener aporte calórico adecuado, a través de nutrición enteral, contribuyendo también a la reducción del riesgo de translocación bacteriana.
• Coagulopatía: no se recomienda la corrección rutinaria de trastornos de coagulación, incluyendo plaquetas de fibrinógeno, debiendo ser reservada solo antes de procedimientos invasivos.
• Sistema inmunológico: Es bien conocida la presencia de disfunción inmunológica del paciente con IHA y la infección nosocomial tardía puede ocurrir por inmunosupresión funcional. Aunque en ausencia de evidencias para orientar la práctica, el uso de profilaxis con antibióticos frecuentemente está indicado cuando el paciente cierra criterios para IHA, principalmente para los que son candidatos a trasplante hepático.

A pesar de las medidas de soporte descritas anteriormente, la mayoría de los pacientes con IHA, evolucionarán con deterioro clínico y fallo orgánico múltiple sin el trasplante hepático. Por lo tanto, los candidatos a trasplante hepático deben ser identificados lo más tempranamente posible y para este fin, se utilizan escores pronósticos, siendo los más utilizados en nuestro medio, los criterios de King’s College (tabla 2) y Clichy (tabla 3). La supervivencia post trasplante ha ido aumentando a lo largo de los últimos años, siendo del 79% en 1 año y del 72% en 5 años. La principal causa de mortalidad después del trasplante es infección en los primeros 3 meses después del trasplante.

En conclusión, la insuficiencia hepática aguda es una condición rara, pero potencialmente grave si no se identifica y maneja adecuadamente, con alta mortalidad. Debe ser evaluada con criterio para diferenciación entre ACLF o cirrosis descompensada, una vez que las conductas son distintas. A partir del diagnóstico establecido de IHA, debe ser prontamente sus disfunciones y el paciente referido para centro trasplantador lo más breve posible.

Referencias

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3. Alexandra Shingina, MD, MSc1, Nizar Mukhtar, MD2, Jamile Wakim-Fleming, MD, FACG 3, Saleh Alqahtani, MBChB, MS4,5, Robert J. Wong, MD, MS, FACG6 , Berkeley N. Limketkai, MD, PhD, FACG7 , Anne M. Larson, MD8 and Lafaine Grant, MD9. Acute Liver Failure Guidelines. Am J Gastroenterol 2023; 118:1128–1153. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002340.
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Cómo citar este artículo

Margon JF, Penaloza CSQ. Insuficiencia hepática aguda: ¿cómo manejar? Gastropedia 2024, vol. 1. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/insuficiencia-hepatica-aguda-como-manejarla/

Las alteraciones de las enzimas hepáticas se encuentran a menudo en pacientes asintomáticos durante el seguimiento de rutina.

Es importante tener en cuenta que el término “pruebas (o pruebas) de función hepática”, aunque comúnmente utilizado, puede interpretarse erróneamente, ya que en la mayoría de los casos estas alteraciones evidencian daño o lesión hepática, y no necesariamente alteración de la función del órgano. Es decir, las enzimas hepáticas pueden estar alteradas incluso en pacientes con la función del hígado preservada.

La evaluación del paciente debe realizarse con una anamnesis y un examen físico detallados, con el objetivo de buscar signos y síntomas clínicos, estigmas de hepatopatía crónica, historias epidemiológica y social, uso de medicamentos y presencia de comorbilidades que sugieran la etiología.

Desde el punto de vista didáctico, las pruebas de laboratorio pueden dividirse de la siguiente manera:

• Aminotransferasas: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) – evalúan la lesión hepatocelular
• Fosfatasa alcalina (FA), Gamaglutamil transferasa (GGT) y Bilirrubinas – evalúan la colestasis
• Albumina, Tiempo de protrombina, INR (“international normalized ratio”) – evalúan la función hepática, síntesis proteica

Pruebas para la evaluación de la lesión hepatocelular

La evaluación de la lesión hepatocelular está bien determinada por los niveles de ALT y AST. Con el daño hepático, los hepatocitos se rompen y las enzimas se extravasan al plasma y se convierten en marcadores diagnósticos de lesión hepática.

La AST está presente en el hígado y en otros órganos como el corazón y los músculos. Por lo tanto, se debe tener cuidado al interpretar su aumento aislado. La ALT está presente principalmente en el hígado y por eso es más específica como marcador de lesión hepática.

Los niveles considerados normales para las aminotransferasas han sido cuestionados, y se estima que los valores verdaderamente normales son más bajos que los actualmente adoptados. También se debe tener en cuenta que el sexo, la edad y los métodos utilizados también influyen en esta determinación. Por lo tanto, se debe considerar el número de veces que está aumentado en relación con el límite superior de la normalidad (LSN), para permitir comparaciones.

En las hepatitis agudas (virales o tóxicas), los niveles de ALT son mayores que los de AST. En la hepatitis fulminante, tanto la ALT como la AST, están muy aumentadas en los primeros días de la enfermedad y luego hay una caída abrupta hasta niveles normales. En la enfermedad hepática alcohólica, hay una desproporción entre la AST y la ALT que llama la atención. Esto se debe a la lesión mitocondrial que causa el alcohol (AST/ALT > 2). Ambas enzimas pueden alcanzar niveles superiores a 5000UI/L en situaciones de isquemia hepática aguda.

En las hepatitis crónicas, es común el aumento de las dos enzimas entre 2-40 veces el LSN y la relación AST/ALT < 1, pero puede ser > 1 cuando hay evolución a cirrosis hepática. Cabe destacar que las enzimas pueden estar normales incluso en pacientes con cirrosis u otra enfermedad hepática crónica. Los valores bajos de las enzimas pueden subestimar la actividad necroinflamatoria en los cuadros de hepatopatías crónicas, como la hepatitis autoinmune, las hepatitis por los virus B y C, por ejemplo, ya que en estas situaciones puede haber una disociación entre los niveles enzimáticos y los hallazgos histopatológicos.

En las enfermedades obstructivas de la vía biliar, puede haber un aumento de las aminotransferasas hasta 30 veces el LSN, lo que puede dificultar el diagnóstico. En la tabla 1 se presentan las principales causas de elevación de aminotransferasas.

Pruebas para la evaluación de la colestasis

La colestasis es una obstrucción, anatómica o funcional, a la excreción de la bilis. Las enzimas que se localizan en la membrana canalicular del hepático y los conductos biliares – FA y GGT – son las que ayudan en este diagnóstico.

• Gamaglutamil transferasa

El aumento de la GGT tiene alta sensibilidad para la enfermedad hepática, pero baja especificidad, ya que puede aumentar en pacientes con pancreatitis, hipertiroidismo, artritis reumatoide e infarto de miocardio. Es una enzima fácilmente inducida y sus niveles pueden aumentar con la ingestión de algunos medicamentos (fenitoína y barbitúricos, por ejemplo) y alcohol.

Las elevaciones importantes de GGT (hasta 70 veces el LSN) pueden verse en enfermedades obstructivas del tracto biliar, por ejemplo. En las hepatitis agudas, los valores de GGT raramente superan 10 veces el LSN, excepto en las formas colestásicas de la enfermedad. En las hepatitis crónicas, la alteración tiende a ser discreta.

• Fosfatasa alcalina

La función exacta de esta enzima es desconocida. Se encuentra en varios órganos y tejidos, como la placenta, la mucosa intestinal y la membrana canalicular de los hepatocitos. La actividad de la FA sérica se deriva de tres fuentes: hígado, huesos y tracto gastrointestinal. Los valores normales varían mucho.

En casos de aumento de FA, la dosificación sérica de GGT y bilirrubinas pueden utilizarse para confirmar el origen hepático. Si se confirma, es necesario definir si la colestasis es de origen intra o extrahepática. En este punto, será necesaria la realización de una imagen abdominal. En la tabla 2 se presentan las principales causas de aumento de FA y GGT.

Algoritmo para la investigación de pruebas hepáticas alteradas

La evaluación de las alteraciones de las pruebas hepáticas debe realizarse en conjunto, teniendo en cuenta si la alteración es en una sola prueba o en conjunto con las demás, lo que dirigirá el razonamiento clínico. Así, en la investigación de una prueba hepática alterada, se debe partir de la alteración predominante, es decir:

• La alteración de ALT y AST predomina sobre la alteración de FA y GGT(Figura 1)
• La alteración de FA y GGT predomina sobre la alteración de AST y ALT(Figura 2)

Si el diagnóstico de las alteraciones hepáticas sigue siendo inconcluso, se puede considerar una conducta expectante para aumentos discretos de enzimas (hasta dos veces el LSN para aminotransferasas y hasta una vez y media para FA y GGT), con dosificaciones de las pruebas bioquímicas y función hepática cada 6 meses. Sin embargo, si las alteraciones persisten, se debe considerar la biopsia hepática.

Referencias

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3. Ferraz ML. Testes laboratoriais na investigação de doenças hepáticas. In: Mattos AA, Dantas-Correa EB. Tratado de Hepatologia. Rio de Janeiro:Rubio,2010. p.21-28.
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Cómo citar este artículo

Medeiros M, Penaloza CSQ. Enfoque de pacientes con alteraciones de pruebas hepáticas. Gastropedia 2023, Vol. 1. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/abordaje-de-pacientes-con-alteraciones-en-las-enzimas-hepaticas/

La hipertensión portal es la complicación más común de la cirrosis hepática y se considera el punto clave para el desencadenamiento de ascitis, encefalopatía y várices esofágicas y, de esta manera, se considera un hito para la toma de decisiones, siendo su diagnóstico fundamental en el seguimiento de pacientes cirróticos.

¿Cómo podemos hacer el diagnóstico de hipertensión portal?

El patrón oro para la definición de la hipertensión portal es la medida del gradiente venoso de presión hepática (HPVG). Valores por encima de 5mmHG definen hipertensión portal. Cuando este gradiente supera los 10mmHg, consideramos que la hipertensión portal es clínicamente significativa (HPCS), estando el paciente propenso a la aparición de descompensaciones. La presencia de várices esofágicas en pacientes con diagnóstico de cirrosis, también implica en la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa independiente de la medida del gradiente venoso.

Como la realización de la medida del gradiente venoso de presión hepática no es una práctica rutinaria, además de ser un examen invasivo, se admite que, valores de rigidez hepática ? 25 kPa obtenidos a través de la elastografía hepática transitoria, son definidores de HPCS, con especificidad y valor predictivo positivo > 90%. Por ser un examen no invasivo, capaz de proporcionar tal información, la elastografía hepática transitoria ha sido cada vez más utilizada en el seguimiento de pacientes cirróticos compensados con el fin de proporcionar datos para que pueda ser instituido precozmente el tratamiento farmacológico de la hipertensión portal, sin que haya la necesidad de la realización de endoscopias seriadas o incluso la medida del gradiente venoso de presión hepática.

¿Y cuál es el papel de los betabloqueadores en el tratamiento del paciente con cirrosis hepática?

Los betabloqueadores no selectivos (propranolol, nadolol y carvedilol), se han utilizado de rutina, con beneficios comprobados en la profilaxis primaria de sangrado de várices de riesgo y como adyuvante en la profilaxis secundaria del sangrado varicoso.

Se consideran pacientes de alto riesgo para sangrado aquellos con várices esofágicas de calibre fino con signos de color rojo, várices de calibre medio y grande, várices gástricas y pacientes descompensados en ascitis con várices de cualquier tamaño.

El Carvedilol es un betabloqueador no selectivo, con actividad alfa-1 bloqueadora y parece ser más efectivo que los betabloqueadores tradicionales en la reducción de la hipertensión portal, habiendo sido recomendado en el último consenso de Baveno VII, como el betabloqueador de elección en el tratamiento de la hipertensión portal. Su dosis actualmente recomendada es de 12,5mg/día, dividida en dos tomas y los pacientes deben ser monitorizados en relación a sus principales efectos adversos como astenia, disnea hipotensión arterial (PAS< 90mmHG).

El estudio PREDESCI mostró que el uso de betabloqueador, especialmente el carvedilol, en pacientes cirróticos con hipertensión portal clínicamente significativa (HPVG> 10mmHG) redujo la posibilidad de descompensación en ascitis en hasta un 40% en un subgrupo de pacientes con várices de calibre fino sin signos de color rojo, implicando en mejora de supervivencia.

El uso del betabloqueador en pacientes con hipertensión portal sin várices no tiene beneficios claramente comprobados. La profilaxis pre-primaria, es decir, el uso de esta medicación en pacientes cirróticos compensados, no demostró beneficio en la aparición de várices, sin embargo, el uso en pacientes con HPCS, incluso en ausencia de várices, ha sido una práctica cada vez más rutinaria, sugerida en los últimos consensos, con el objetivo de disminuir la descompensación a largo plazo.

En resumen…

En pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática, el uso de betabloqueador, preferentemente el carvedilol, está indicado en:

• pacientes sin ascitis con várices esofágicas de calibre fino sin signos de color rojo – para prevención de descompensación en ascitis;
• pacientes descompensados en ascitis con várices esofágicas de calibre fino sin signos de color rojo – para profilaxis primaria de sangrado;
• várices de calibre fino con signos de color rojo, várices de calibre medio y grande y várices gástricas– como profilaxis primaria;
• várices de calibre fino con signos de color rojo, várices de calibre medio y grande y várices gástricas – como profilaxis secundaria asociado a la ligadura elástica;
• sangrado recurrente por gastropatía hipertensiva portal;
• pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa ( LMS ? 25 kPa).

Referencias

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Cómo citar este artículo

Ramos JSD, ¿Cuándo está recomendado el uso de betabloqueadores en pacientes con cirrosis hepática? Gastropedia 2023 Vol 2. Disponible en: gastropedia.com.br/gastroenterologia/quando-esta-recomendado-o-uso-de-betabloqueador-em-pacientes-com-cirrose-hepatica/

Aspectos Generales

La hepatitis medicamentosa (Drug-induced liver injury, DILI) es uno de los cuadros más desafiantes en Hepatología debido a la amplia disponibilidad de medicamentos, suplementos y hierbas con potencial de hepatotoxicidad heterogéneo, variando desde una leve elevación de enzimas hepáticas hasta hepatitis aguda pronunciada e insuficiencia hepática fulminante (IHF).

Tradicionalmente, DILI puede clasificarse como intrínseca (o directa) versus idiosincrásica. La primera es típicamente relacionada con la dosis y ocurre en la mayoría de los pacientes expuestos a un medicamento, ocurriendo dentro de un corto período de tiempo (horas a días). Ya DILI idiosincrásica usualmente no es dependiente de la dosis, ocurre en una menor proporción de individuos expuestos (impredecible) y presenta una latencia variable entre días a semanas.

Un prerrequisito común para DILI intrínseca e idiosincrásica es el metabolismo de drogas lipofílicas en el hígado, generando metabolitos reactivos que llevan a la unión covalente, estrés oxidativo mitocondrial y del retículo endoplasmático. Tales consecuencias pueden resultar (a) directamente en necrosis o apoptosis [intrínseca] o (b) en respuesta inmune adaptativa [idiosincrásica] en individuos genéticamente susceptibles. Las principales drogas relacionadas con DILI se encuentran en la Tabla 1.

Patrones de DILI

Existen 3 patrones de DILI evaluados por la elevación de enzimas hepáticas:

• Hepatocelular: si ALT aislada ≥ 5x límite superior de la normalidad (LSN) o Factor R ≥ 5
• Colestático: si FA aislada ≥  2x LSN o Factor R ≥  2
• Mixto: Factor R > 2 a < 5

Recomendación

DILI debe ser clasificada como hepatocelular, colestática o mixta de acuerdo con el patrón de elevación de enzimas hepáticas de la primera dosificación de laboratorio en relación al evento clínico. Grado B (EASL, 2019).

Tés, Hierbas y Fitoterápicos

La hepatotoxicidad por tés, hierbas, fitoterápicos y suplementos está relacionada a diferentes factores que coexisten: falta de adecuada identificación de la planta, selección de la parte errada de la planta medicinal, almacenamiento inadecuado modificando el producto nativo, adulteración durante el procesamiento y etiquetado incorrecto del producto.

Otro desafío es la falta de claridad en la real composición de preparaciones a base de plantas, en especial, de multicomponentes. Se resalta aún que un producto fitoterápico puede ser contaminado por compuestos tóxicos que llevan a la hepatotoxicidad, como contaminación por metales pesados, pesticidas, herbicidas o incluso microorganismos.

Se destacan algunos fitoterápicos que poseen nivel de evidencia de hepatotoxicidad:

• Plantas que contienen alcaloides pirrolizidínicos (especies Heliotropium, Senecia, Crotalaria, Symphytum y Gynura)
• Germander (“cola de caballo”)
• Kava-kava (Piper methysticum)
• Té verde (Camellia sinensis)
• Sena (Cassia angustifolia)
• Sacaca (Croton cajucara benth)
• Chaparral (Larrea tridentata)
• Poleo (Mentha pulegium)
• Cáscara sagrada (Rhamnus purshiana)
• Hierba de San Cristóbal (Cimicifuga racemosa)
• Noni (Morinda citrifolia), entre otras

Entre los suplementos alimentarios, se destacan:

• Contiene ácido úsnico (LipoKinetix, UCP-1, OxyElite)
• Hydroxycut
• Ácido linoleico
• Plethoryl (vitamina A y hormonas tiroideas)
• Esteroides anabolizantes androgénicos

Recomendación

Los suplementos alimentarios y fitoterápicos pueden ser considerados como potenciales agentes causantes de injúria hepática. Grado C (EASL, 2019).

Causalidad – Puntuaciones

Algunas puntuaciones pueden ser utilizadas en la evaluación de causalidad para DILI, de forma que los criterios de cronología (inicio y suspensión de la droga), curso de la reacción, factores de riesgo, exclusión de otras causas, manifestaciones extrahepáticas, reexposición, entre otros aspectos, son puntuados y clasificados en exclusión o diagnóstico posible, probable o definitivo para DILI:

• Council for International Organizations of Medical Sciences Scale/Roussel-Uclaf-Causality-Assessment-Method (CIOMS/RUCAM);
• Clinical Diagnostic Scale/Maria and Victorino Scale (CDS/M&V scale);
• Digestive Disease Week-Japan (DDW-J);
• DILIN Expert Opinion.

Se debe tener en mente, sin embargo, que las puntuaciones no sustituyen el juicio clínico, siendo, en realidad, una traducción, en puntuación cuantitativa, de la sospecha clínica de DILI.

Evaluación Laboratorial para Exclusión de Causas Alternativas

El diagnóstico de DILI se basa en la exclusión de causas alternativas de agresión hepática. El patrón de injúria hepática puede auxiliar en la investigación inicial para descartar las principales causas de hepatitis y colestasis (Figura 1).

Además, la edad y las comorbilidades, los hábitos individuales de los pacientes y las características regionales de enfermedades infecciosas que pueden afectar el hígado pueden guiar en la evaluación (Tabla 2) .

La exclusión de la enfermedad de Wilson con dosificación de ceruloplasmina debe ser realizada, en especial, en pacientes con menos de 40 años.

                                               Tabla 1. Diagrama de flujo de investigación de DILI

                                    Tabla 2. Enfermedades hepáticas y exámenes en la investigación diagnóstica 

Recomendación

La ecografía abdominal debe ser realizada en todos los pacientes con sospecha de DILI. Un examen de imagen adicional podrá ser indicado de acuerdo con el contexto clínico-laboratorial. Grado B (EASL, 2019).

Recomendación

La biopsia hepática puede ser considerada en pacientes seleccionados sospechosos para DILI, de forma que la histología hepática pueda proporcionar informaciones que fundamenten el diagnóstico de DILI o una alternativa (Grado D) o cuando los exámenes levanten la posibilidad de HAI (Grado C); EASL, 2019.

Conclusión

En resumen, el principal paso en el manejo de los casos de DILI es la suspensión de todas las drogas no esenciales, incluyendo formulaciones, suplementos, hierbas y tés. De esta forma, la mayoría de los pacientes cursará con recuperación espontánea clínica y/o laboratorial, sin la necesidad de medidas adicionales.

Pacientes con evidencia clínica o laboratorial de IHF, como encefalopatía hepática o coagulopatía, deben ser hospitalizados.

En general, la terapia medicamentosa queda reservada para situaciones específicas, como n-acetilcisteína en la intoxicación por paracetamol o DILI idiosincrásica con IHF o corticoides, si hay la posibilidad de hepatitis autoinmune o en la presencia de componentes de hipersensibilidad.

La reexposición a la droga (“rechallenge”) es el dato más definitivo para el diagnóstico de DILI (ALT>3xLSN), pero debe ser evaluada caso a caso, conforme la gravedad del episodio de DILI y necesidad de la terapia medicamentosa (ejemplo: agentes quimioterápicos o tuberculostáticos), bajo supervisión especializada y rigurosa.

Referencias

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5. Bessone F, García-Cortés M, Medina-Caliz I, Hernandez N, Parana R, Mendizabal M, Schinoni MI, Ridruejo E, Nunes V, Peralta M, Santos G, Anders M, Chiodi D, Tagle M, Montes P, Carrera E, Arrese M, Lizarzabal MI, Alvarez-Alvarez I, Caballano-Infantes E, Niu H, Pinazo J, Cabello MR, Lucena MI, Andrade RJ. Herbal and Dietary Supplements-Induced Liver Injury in Latin America: Experience From the LATINDILI Network. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;20(3):e548-e563. doi: 10.1016/j.cgh.2021.01.011. Epub 2021 Jan 9. PMID: 33434654.

Cómo citar este artículo

Oti KST, Gamarra ACQ. Investigación de Drug-Induced Liver Injury (DILI): principales conceptos y línea de razonamiento. Gastropedia 2024, vol. 2. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/investigacion-de-hepatitis-medicamentosa-drug-induced-liver-injury-dili-conceptos-principales-y-linea-de-razonamiento

Al encontrarnos con una ecografía (USG) que describe una lesión focal hepática, debemos organizar el razonamiento de cuándo y cómo investigar la lesión descrita: ¿es una lesión focal quística, con paredes regulares, contenido anecoico y sin signos de complejidad (septos, calcificaciones, márgenes irregulares)?

Si es así y el examen es realizado por un radiólogo experimentado, no es necesaria una investigación adicional. Sin embargo, si hay una lesión focal quística compleja o una lesión focal sólida, estas tienen indicación de investigación con examen de imagen contrastado (tomografía computarizada o resonancia magnética de abdomen superior).

Figura 1. Ecografía abdominal mostrando un nódulo sólido, hiperecogénico, que mide aproximadamente 1,0 cm, circunscrito, localizado en el lóbulo derecho, segmento hepático VII. Fuente: archivo personal.

Es fundamental solicitar el examen correctamente, es decir, describir en la solicitud del examen que está dirigido a la investigación de la lesión focal hepática. Esto será fundamental para alinear el protocolo correcto el día del examen, especialmente, de tomografía de abdomen con contraste endovenoso (yodo) con protocolo trifásico – además de la fase pre-contraste, habrá las fases arterial, portal y equilibrio.

El examen de resonancia de abdomen con contraste endovenoso (gadolinio) realiza las fases contrastadas (arterial, portal, equilibrio) habitualmente, además de tener secuencias adicionales que ayudan en la evaluación de la lesión focal (secuencias T1 pre-contraste; in-phase e out-of-phase para evaluación de grasa; T2 y difusión).

Se recomienda encarecidamente que se mencione en la solicitud del examen los datos clínicos más significativos del paciente, como edad, síntomas, ausencia/presencia de enfermedad hepática crónica y/o cirrosis hepática, uso de anabolizantes o anticonceptivos y enfermedad oncológica previa o actual.

Nota 1: La presencia de cirrosis hepática es el dato clínico más relevante y el factor de riesgo más significativo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC), de manera que la cirrosis está presente en aproximadamente el 90% de los pacientes con CHC. Por lo tanto, un nódulo hepático en un hígado cirrótico, la principal sospecha será de CHC; ya un nódulo hepático en un hígado no cirrótico, habrá una mayor probabilidad de lesión focal benigna.

Entre las lesiones focales hepáticas benignas, se destacan: hemangioma, hiperplasia nodular focal y adenoma. Estas lesiones presentan diferentes patrones de ecogenicidad en la USG, pudiendo ser hiperecogénicas, isoecogénicas o hipoecogénicas y sus particularidades serán temas de próximas publicaciones

Un diagnóstico diferencial a recordar es la posibilidad de área preservada de esteatosis, cuando el hígado en su conjunto se vuelve hiperecogénico por la deposición de grasa y una área específica se preserva de esta, generando la falsa impresión de lesión focal nodular hipoecogénica. También hay casos de esteatosis focal, cuando la deposición de grasa ocurre de forma localizada, simulando un nódulo hiperecogénico.

Nota 2: Exceptuando los quistes hepáticos simples, las lesiones focales hepáticas sólidas merecen investigación dinámica con examen contrastado endovenoso para la evaluación de su comportamiento en las diferentes fases de llenado y vaciado vascular, incluso si son sugestivos de lesión benigna en la ecografía abdominal.

            La mayoría de las veces, la identificación de una lesión focal hepática benigna será incidental, en exámenes de rutina, sin repercusión clínica (síntomas o complicaciones) y sin alteraciones de laboratorio. Después del examen contrastado inicial (TC/RM), casos seleccionados serán candidatos a resonancia de abdomen con contraste hepatoespecífico (ácido gadoxético – Primovist), biopsia del nódulo hepático o incluso referidos para abordaje quirúrgico.

De esta manera, los médicos de diferentes especialidades deben tener el discernimiento para investigar de manera adecuada el hallazgo de un nódulo hepático en un examen de rutina o optar por referir al paciente para una evaluación especializada con un gastro-hepatólogo.

Obtenga más información sobre la evaluación de las lesiones hepáticas en este otro artículo

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Oti, KST. Nódulo hepático detectado por ultrasonografía: paso a paso de cuándo y cómo investigar. Gastropedia 2022. Disponible en: https://gastropedia.com.br/gastroenterologia/figado/nodulo-hepatico-detectado-pela-ultrassonografia-passo-a-passo-de-quando-e-como-investigar/

Referencias

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3. Marrero JA, Ahn J, Rajender Reddy K, Reddy RK, et al. Guía clínica de ACG: el diagnóstico y manejo de las lesiones hepáticas focales. Am J Gastroenterol 2014;109:1328–47.
4. Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL). Guías de práctica clínica de la EASL sobre el manejo de los tumores benignos del hígado. J Hepatol 2016;65:386–98.

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) corresponde al grupo de pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) que cursan, además de la esteatosis predominantemente macrovesicular, con balonización hepatocitaria, inflamación lobular, fibrosis hepática, cirrosis y riesgo de evolución a carcinoma hepatocelular (CHC). Aprenda más en este otro artículo.

Aproximadamente el 30-40% de los adultos tienen EHGNA y de estos, el 3-12% evolucionan con EHNA, con una prevalencia en aumento en los últimos años, especialmente debido a la fuerte asociación con factores metabólicos como la obesidad. De esta manera, la EHNA se ha convertido en los últimos años en la principal causa de trasplante hepático en el mundo.

En la evaluación de los pacientes con EHGNA, es fundamental evaluar qué pruebas no invasivas (PNI) pueden contribuir en la investigación. A pesar de que la ecografía abdominal es el examen de primera línea en la evaluación inicial de los pacientes con EHGNA, depende del operador y tiene baja sensibilidad para la esteatosis hepática leve: típicamente, la esteatosis necesita afectar a más del 30% de los hepatocitos para ser detectable por este método.

Entre las PNI disponibles en nuestro medio, la elastografía hepática transitoria (FibroScan®, Echosens, París, Francia; TE) es la más comúnmente utilizada por los hepatólogos. La tecnología fue aprobada en 2013 por la Food and Drug Administration en los Estados Unidos y rápidamente incorporada en la evaluación de los pacientes con hepatopatía por diferentes etiologías, incluyendo, los portadores de EHGNA.

Ventajas del método

A través de la selección apropiada de una de las sondas (Small, Medium y XL) por la edad, tipo físico y distancia piel-hígado, el examen se realiza de forma no invasiva y rápida, permitiendo la cuantificación de la grasa hepática por el CAP (controlled attenuation parameter) y de la fibrosis hepática por la evaluación de la rigidez hepática (liver stiffness measurement; LSM).

El punto de referencia es guiado por los marcadores anatómicos (encuentro de la línea axilar media con línea transversal y paralela a los bordes costales, a nivel del apéndice xifoides).

LSM

A través de vibraciones de baja amplitud y baja frecuencia (50Hz) emitidas por la sonda en el punto de referencia, una onda de cizallamiento se propaga por el tejido hepático a una velocidad determinada (m/s): cuanto más rígido es el tejido, más rápida será la propagación de la onda. La LSM varía de 1,5 a 75 kilopascal (kPa) y evalúa la rigidez hepática en un volumen 100 veces mayor que una biopsia hepática.

Los valores de LSM varían según la etiología de la hepatopatía, siendo reportados en la EHGNA, los valores de AUROC para F1, F2, F3 y F4 de 0,82, 0,85, 0,94 y 0,96, respectivamente. Para fibrosis avanzada (F3-F4), los cut-offs varían de 8-12kPa, con sensibilidad del 84-100% y especificidad del 83-97%.

Nota 1: Algunos estudios transversales y de comparación head-to-head indicaron una mejor precisión de la elastografía por RM en la evaluación de la fibrosis hepática en relación a la TE, en la identificación de fibrosis (F1-F4) con especificidad (F4, 94,5% vs 75,9%), sin embargo, los factores costo, disponibilidad y tiempo de examen (duración) son limitantes de la elastoRM en la práctica clínica.

CAP

Se reporta AUROC de 81-84% ?E1 (esteatosis en al menos 5-10% de los hepatocitos); 85-88% para ?E2 (33%) y 86-91% para E3 (66%), con sensibilidad para ?E1, ?E2 y E3 de 60-75%, 69-84% y 77-96%, respectivamente. Los cut-offs para CAP es de 248 dB/m para E1, 268 dB/m para E2 y 280 dB/m para E3.

Nota 2: A pesar de que la resonancia magnética abdominal con fracción de grasa por densidad de protones (RM-PDFF) tiene mejor sensibilidad y especificidad para la cuantificación de la fracción de grasa hepática en relación al CAP, los factores costo y disponibilidad son los mayores limitantes en la práctica clínica.

Criterios de confiabilidad

De acuerdo con las recomendaciones del fabricante, durante la TE, deben obtenerse 10 medidas válidas, con una tasa de éxito >60% y un intervalo intercuartil (IQR) ?30%.
Algunos estudios demostraron que IQR > 40 dB/m del CAP con sonda M se asoció con menor confiabilidad para el diagnóstico de esteatosis hepática, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para su validación como criterio.

Limitaciones y consideraciones del método

Uno de los mayores desafíos de la TE es la menor tasa de éxito en pacientes obesos. Mientras que la sonda M está indicada para adultos con peso normal (IMC <25kg/m²) y la sonda S para niños y adolescentes, la sonda XL está indicada para pacientes obesos o aquellos con distancia piel-hígado mayor que 3,5cm, dado que esta sonda permite mayor profundidad en la evaluación de la rigidez hepática (35-75 vs 25-65mm) y del CAP.

Estudios prospectivos indican que la sonda XL estima un mayor valor de rigidez hepática que la sonda M cuando se aplica en el mismo paciente, sin embargo, el IMC elevado tiende a sobreestimar la LSM, por lo que los efectos de la obesidad y de la sonda XL tienden a anularse.

Otros factores que perjudican la LSM son: congestión hepática, obstrucción biliar, amiloidosis, lesiones focales hepáticas, aumento de transaminasas (1-5xLSN) y ascitis.

Es fundamental orientar el ayuno de 3-4 horas antes del examen, ya que el aumento del flujo portal puede aumentar la LSM en 1-5kPa (pico en 20-40 minutos, con duración de hasta 180 minutos, en promedio).

Aplicación clínica

Además de la evaluación de la rigidez hepática y la cuantificación de la esteatosis, la TE tiene un importante papel en predecir complicaciones de la enfermedad hepática crónica avanzada compensada (EHCAc), como varices esofágicas (VE), CHC y muerte relacionada con el hígado.

De acuerdo con Baveno VII, en general:

1. LSM ?15kPa y plaquetas ? 150.000 excluye hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS, sensibilidad y valor predictivo negativo >90%) en paciente con EHCAc;
2. LSM <20kPa y plaquetas > 150.000 permite evitar la realización de EDA rastreo de VE;
3. En pacientes de etiología viral, alcohólica y EHNA no obesos (IMC <30kgm/²), LSM ? 25 es suficiente para excluir HPCS (sensibilidad y valor predictivo positivo >90%).
4. En los pacientes con EHCAc por EHNA, el modelo ANTECIPATE puede ser usado para predecir el riesgo de HPCS, pero se necesita validación adicional.

Recomendaciones de las guías

La TE es una PNI validada y recomendada por las guías de la AASLD y EASL y, según su disponibilidad, debe ser incorporada como herramienta en la evaluación de los pacientes con EHGNA en la práctica clínica.

Referencias

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