Aspectos Generales

La hepatitis medicamentosa (Drug-induced liver injury, DILI) es uno de los cuadros más desafiantes en Hepatología debido a la amplia disponibilidad de medicamentos, suplementos y hierbas con potencial de hepatotoxicidad heterogéneo, variando desde una leve elevación de enzimas hepáticas hasta hepatitis aguda pronunciada e insuficiencia hepática fulminante (IHF).

Tradicionalmente, DILI puede clasificarse como intrínseca (o directa) versus idiosincrásica. La primera es típicamente relacionada con la dosis y ocurre en la mayoría de los pacientes expuestos a un medicamento, ocurriendo dentro de un corto período de tiempo (horas a días). Ya DILI idiosincrásica usualmente no es dependiente de la dosis, ocurre en una menor proporción de individuos expuestos (impredecible) y presenta una latencia variable entre días a semanas.

Un prerrequisito común para DILI intrínseca e idiosincrásica es el metabolismo de drogas lipofílicas en el hígado, generando metabolitos reactivos que llevan a la unión covalente, estrés oxidativo mitocondrial y del retículo endoplasmático. Tales consecuencias pueden resultar (a) directamente en necrosis o apoptosis [intrínseca] o (b) en respuesta inmune adaptativa [idiosincrásica] en individuos genéticamente susceptibles. Las principales drogas relacionadas con DILI se encuentran en la Tabla 1.

 

Patrones de DILI

Existen 3 patrones de DILI evaluados por la elevación de enzimas hepáticas:

• Hepatocelular: si ALT aislada ≥ 5x límite superior de la normalidad (LSN) o Factor R ≥ 5
• Colestático: si FA aislada ≥  2x LSN o Factor R ≥  2
• Mixto: Factor R > 2 a < 5

 

Recomendación

DILI debe ser clasificada como hepatocelular, colestática o mixta de acuerdo con el patrón de elevación de enzimas hepáticas de la primera dosificación de laboratorio en relación al evento clínico. Grado B (EASL, 2019).

Tés, Hierbas y Fitoterápicos

La hepatotoxicidad por tés, hierbas, fitoterápicos y suplementos está relacionada a diferentes factores que coexisten: falta de adecuada identificación de la planta, selección de la parte errada de la planta medicinal, almacenamiento inadecuado modificando el producto nativo, adulteración durante el procesamiento y etiquetado incorrecto del producto.

Otro desafío es la falta de claridad en la real composición de preparaciones a base de plantas, en especial, de multicomponentes. Se resalta aún que un producto fitoterápico puede ser contaminado por compuestos tóxicos que llevan a la hepatotoxicidad, como contaminación por metales pesados, pesticidas, herbicidas o incluso microorganismos.

Se destacan algunos fitoterápicos que poseen nivel de evidencia de hepatotoxicidad:

• Plantas que contienen alcaloides pirrolizidínicos (especies Heliotropium, Senecia, Crotalaria, Symphytum y Gynura)
• Germander (“cola de caballo”)
• Kava-kava (Piper methysticum)
• Té verde (Camellia sinensis)
• Sena (Cassia angustifolia)
• Sacaca (Croton cajucara benth)
• Chaparral (Larrea tridentata)
• Poleo (Mentha pulegium)
• Cáscara sagrada (Rhamnus purshiana)
• Hierba de San Cristóbal (Cimicifuga racemosa)
• Noni (Morinda citrifolia), entre otras

Entre los suplementos alimentarios, se destacan:

• Contiene ácido úsnico (LipoKinetix, UCP-1, OxyElite)
• Hydroxycut
• Ácido linoleico
• Plethoryl (vitamina A y hormonas tiroideas)
• Esteroides anabolizantes androgénicos

Recomendación

Los suplementos alimentarios y fitoterápicos pueden ser considerados como potenciales agentes causantes de injúria hepática. Grado C (EASL, 2019).

Causalidad – Puntuaciones

Algunas puntuaciones pueden ser utilizadas en la evaluación de causalidad para DILI, de forma que los criterios de cronología (inicio y suspensión de la droga), curso de la reacción, factores de riesgo, exclusión de otras causas, manifestaciones extrahepáticas, reexposición, entre otros aspectos, son puntuados y clasificados en exclusión o diagnóstico posible, probable o definitivo para DILI:

• Council for International Organizations of Medical Sciences Scale/Roussel-Uclaf-Causality-Assessment-Method (CIOMS/RUCAM);
• Clinical Diagnostic Scale/Maria and Victorino Scale (CDS/M&V scale);
• Digestive Disease Week-Japan (DDW-J);
• DILIN Expert Opinion.

Se debe tener en mente, sin embargo, que las puntuaciones no sustituyen el juicio clínico, siendo, en realidad, una traducción, en puntuación cuantitativa, de la sospecha clínica de DILI.

Evaluación Laboratorial para Exclusión de Causas Alternativas

El diagnóstico de DILI se basa en la exclusión de causas alternativas de agresión hepática. El patrón de injúria hepática puede auxiliar en la investigación inicial para descartar las principales causas de hepatitis y colestasis (Figura 1).

Además, la edad y las comorbilidades, los hábitos individuales de los pacientes y las características regionales de enfermedades infecciosas que pueden afectar el hígado pueden guiar en la evaluación (Tabla 2) .

La exclusión de la enfermedad de Wilson con dosificación de ceruloplasmina debe ser realizada, en especial, en pacientes con menos de 40 años.

                                               Tabla 1. Diagrama de flujo de investigación de DILI

                                    Tabla 2. Enfermedades hepáticas y exámenes en la investigación diagnóstica 

Recomendación

La ecografía abdominal debe ser realizada en todos los pacientes con sospecha de DILI. Un examen de imagen adicional podrá ser indicado de acuerdo con el contexto clínico-laboratorial. Grado B (EASL, 2019).

Recomendación

La biopsia hepática puede ser considerada en pacientes seleccionados sospechosos para DILI, de forma que la histología hepática pueda proporcionar informaciones que fundamenten el diagnóstico de DILI o una alternativa (Grado D) o cuando los exámenes levanten la posibilidad de HAI (Grado C); EASL, 2019.

Conclusión

En resumen, el principal paso en el manejo de los casos de DILI es la suspensión de todas las drogas no esenciales, incluyendo formulaciones, suplementos, hierbas y tés. De esta forma, la mayoría de los pacientes cursará con recuperación espontánea clínica y/o laboratorial, sin la necesidad de medidas adicionales.

Pacientes con evidencia clínica o laboratorial de IHF, como encefalopatía hepática o coagulopatía, deben ser hospitalizados.

En general, la terapia medicamentosa queda reservada para situaciones específicas, como n-acetilcisteína en la intoxicación por paracetamol o DILI idiosincrásica con IHF o corticoides, si hay la posibilidad de hepatitis autoinmune o en la presencia de componentes de hipersensibilidad.

La reexposición a la droga (“rechallenge”) es el dato más definitivo para el diagnóstico de DILI (ALT>3xLSN), pero debe ser evaluada caso a caso, conforme la gravedad del episodio de DILI y necesidad de la terapia medicamentosa (ejemplo: agentes quimioterápicos o tuberculostáticos), bajo supervisión especializada y rigurosa.

Referencias

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Cómo citar este artículo

Oti KST, Gamarra ACQ. Investigación de Drug-Induced Liver Injury (DILI): principales conceptos y línea de razonamiento. Gastropedia 2024, vol. 2. Disponible en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/investigacion-de-hepatitis-medicamentosa-drug-induced-liver-injury-dili-conceptos-principales-y-linea-de-razonamiento

Al encontrarnos con una ecografía (USG) que describe una lesión focal hepática, debemos organizar el razonamiento de cuándo y cómo investigar la lesión descrita: ¿es una lesión focal quística, con paredes regulares, contenido anecoico y sin signos de complejidad (septos, calcificaciones, márgenes irregulares)?

Si es así y el examen es realizado por un radiólogo experimentado, no es necesaria una investigación adicional. Sin embargo, si hay una lesión focal quística compleja o una lesión focal sólida, estas tienen indicación de investigación con examen de imagen contrastado (tomografía computarizada o resonancia magnética de abdomen superior).

Figura 1. Ecografía abdominal mostrando un nódulo sólido, hiperecogénico, que mide aproximadamente 1,0 cm, circunscrito, localizado en el lóbulo derecho, segmento hepático VII. Fuente: archivo personal.

Es fundamental solicitar el examen correctamente, es decir, describir en la solicitud del examen que está dirigido a la investigación de la lesión focal hepática. Esto será fundamental para alinear el protocolo correcto el día del examen, especialmente, de tomografía de abdomen con contraste endovenoso (yodo) con protocolo trifásico – además de la fase pre-contraste, habrá las fases arterial, portal y equilibrio.

El examen de resonancia de abdomen con contraste endovenoso (gadolinio) realiza las fases contrastadas (arterial, portal, equilibrio) habitualmente, además de tener secuencias adicionales que ayudan en la evaluación de la lesión focal (secuencias T1 pre-contraste; in-phase e out-of-phase para evaluación de grasa; T2 y difusión).

Se recomienda encarecidamente que se mencione en la solicitud del examen los datos clínicos más significativos del paciente, como edad, síntomas, ausencia/presencia de enfermedad hepática crónica y/o cirrosis hepática, uso de anabolizantes o anticonceptivos y enfermedad oncológica previa o actual.

Nota 1: La presencia de cirrosis hepática es el dato clínico más relevante y el factor de riesgo más significativo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC), de manera que la cirrosis está presente en aproximadamente el 90% de los pacientes con CHC. Por lo tanto, un nódulo hepático en un hígado cirrótico, la principal sospecha será de CHC; ya un nódulo hepático en un hígado no cirrótico, habrá una mayor probabilidad de lesión focal benigna.

Entre las lesiones focales hepáticas benignas, se destacan: hemangioma, hiperplasia nodular focal y adenoma. Estas lesiones presentan diferentes patrones de ecogenicidad en la USG, pudiendo ser hiperecogénicas, isoecogénicas o hipoecogénicas y sus particularidades serán temas de próximas publicaciones

Un diagnóstico diferencial a recordar es la posibilidad de área preservada de esteatosis, cuando el hígado en su conjunto se vuelve hiperecogénico por la deposición de grasa y una área específica se preserva de esta, generando la falsa impresión de lesión focal nodular hipoecogénica. También hay casos de esteatosis focal, cuando la deposición de grasa ocurre de forma localizada, simulando un nódulo hiperecogénico.

Nota 2: Exceptuando los quistes hepáticos simples, las lesiones focales hepáticas sólidas merecen investigación dinámica con examen contrastado endovenoso para la evaluación de su comportamiento en las diferentes fases de llenado y vaciado vascular, incluso si son sugestivos de lesión benigna en la ecografía abdominal.

            La mayoría de las veces, la identificación de una lesión focal hepática benigna será incidental, en exámenes de rutina, sin repercusión clínica (síntomas o complicaciones) y sin alteraciones de laboratorio. Después del examen contrastado inicial (TC/RM), casos seleccionados serán candidatos a resonancia de abdomen con contraste hepatoespecífico (ácido gadoxético – Primovist), biopsia del nódulo hepático o incluso referidos para abordaje quirúrgico.

De esta manera, los médicos de diferentes especialidades deben tener el discernimiento para investigar de manera adecuada el hallazgo de un nódulo hepático en un examen de rutina o optar por referir al paciente para una evaluación especializada con un gastro-hepatólogo.

Obtenga más información sobre la evaluación de las lesiones hepáticas en este otro artículo

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¿Cuándo indicar el contraste hepatoespecífico en la evaluación de lesiones focales hepáticas?

Cómo citar este artículo

Oti, KST. Nódulo hepático detectado por ultrasonografía: paso a paso de cuándo y cómo investigar. Gastropedia 2022. Disponible en: https://gastropedia.com.br/gastroenterologia/figado/nodulo-hepatico-detectado-pela-ultrassonografia-passo-a-passo-de-quando-e-como-investigar/

Referencias

1. Haring MPD, Cuperus FJC, Duiker EW, de Haas RJ, de Meijer VE. Revisión de alcance de las guías de práctica clínica sobre el manejo de los tumores benignos del hígado. BMJ Open Gastroenterol. 2021 Aug;8(1):e000592. doi: 10.1136/bmjgast-2020-000592. PMID: 34362758; PMCID: PMC8351490.
2. Strauss E, Ferreira AdeSP, França AVC, et al. Diagnóstico y tratamiento de los nódulos hepáticos benignos: recomendaciones de la Sociedad Brasileña de Hepatología (SBH). Arq Gastroenterol 2015;52:47–54.
3. Marrero JA, Ahn J, Rajender Reddy K, Reddy RK, et al. Guía clínica de ACG: el diagnóstico y manejo de las lesiones hepáticas focales. Am J Gastroenterol 2014;109:1328–47.
4. Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL). Guías de práctica clínica de la EASL sobre el manejo de los tumores benignos del hígado. J Hepatol 2016;65:386–98.

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) corresponde al grupo de pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) que cursan, además de la esteatosis predominantemente macrovesicular, con balonización hepatocitaria, inflamación lobular, fibrosis hepática, cirrosis y riesgo de evolución a carcinoma hepatocelular (CHC). Aprenda más en este otro artículo.

Aproximadamente el 30-40% de los adultos tienen EHGNA y de estos, el 3-12% evolucionan con EHNA, con una prevalencia en aumento en los últimos años, especialmente debido a la fuerte asociación con factores metabólicos como la obesidad. De esta manera, la EHNA se ha convertido en los últimos años en la principal causa de trasplante hepático en el mundo.

En la evaluación de los pacientes con EHGNA, es fundamental evaluar qué pruebas no invasivas (PNI) pueden contribuir en la investigación. A pesar de que la ecografía abdominal es el examen de primera línea en la evaluación inicial de los pacientes con EHGNA, depende del operador y tiene baja sensibilidad para la esteatosis hepática leve: típicamente, la esteatosis necesita afectar a más del 30% de los hepatocitos para ser detectable por este método.

Entre las PNI disponibles en nuestro medio, la elastografía hepática transitoria (FibroScan®, Echosens, París, Francia; TE) es la más comúnmente utilizada por los hepatólogos. La tecnología fue aprobada en 2013 por la Food and Drug Administration en los Estados Unidos y rápidamente incorporada en la evaluación de los pacientes con hepatopatía por diferentes etiologías, incluyendo, los portadores de EHGNA.

Ventajas del método

A través de la selección apropiada de una de las sondas (Small, Medium y XL) por la edad, tipo físico y distancia piel-hígado, el examen se realiza de forma no invasiva y rápida, permitiendo la cuantificación de la grasa hepática por el CAP (controlled attenuation parameter) y de la fibrosis hepática por la evaluación de la rigidez hepática (liver stiffness measurement; LSM).

El punto de referencia es guiado por los marcadores anatómicos (encuentro de la línea axilar media con línea transversal y paralela a los bordes costales, a nivel del apéndice xifoides).

LSM

A través de vibraciones de baja amplitud y baja frecuencia (50Hz) emitidas por la sonda en el punto de referencia, una onda de cizallamiento se propaga por el tejido hepático a una velocidad determinada (m/s): cuanto más rígido es el tejido, más rápida será la propagación de la onda. La LSM varía de 1,5 a 75 kilopascal (kPa) y evalúa la rigidez hepática en un volumen 100 veces mayor que una biopsia hepática.

Los valores de LSM varían según la etiología de la hepatopatía, siendo reportados en la EHGNA, los valores de AUROC para F1, F2, F3 y F4 de 0,82, 0,85, 0,94 y 0,96, respectivamente. Para fibrosis avanzada (F3-F4), los cut-offs varían de 8-12kPa, con sensibilidad del 84-100% y especificidad del 83-97%.

Nota 1: Algunos estudios transversales y de comparación head-to-head indicaron una mejor precisión de la elastografía por RM en la evaluación de la fibrosis hepática en relación a la TE, en la identificación de fibrosis (F1-F4) con especificidad (F4, 94,5% vs 75,9%), sin embargo, los factores costo, disponibilidad y tiempo de examen (duración) son limitantes de la elastoRM en la práctica clínica.

CAP

Se reporta AUROC de 81-84% ?E1 (esteatosis en al menos 5-10% de los hepatocitos); 85-88% para ?E2 (33%) y 86-91% para E3 (66%), con sensibilidad para ?E1, ?E2 y E3 de 60-75%, 69-84% y 77-96%, respectivamente. Los cut-offs para CAP es de 248 dB/m para E1, 268 dB/m para E2 y 280 dB/m para E3.

Nota 2: A pesar de que la resonancia magnética abdominal con fracción de grasa por densidad de protones (RM-PDFF) tiene mejor sensibilidad y especificidad para la cuantificación de la fracción de grasa hepática en relación al CAP, los factores costo y disponibilidad son los mayores limitantes en la práctica clínica.

Criterios de confiabilidad

De acuerdo con las recomendaciones del fabricante, durante la TE, deben obtenerse 10 medidas válidas, con una tasa de éxito >60% y un intervalo intercuartil (IQR) ?30%.
Algunos estudios demostraron que IQR > 40 dB/m del CAP con sonda M se asoció con menor confiabilidad para el diagnóstico de esteatosis hepática, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para su validación como criterio.

Limitaciones y consideraciones del método

Uno de los mayores desafíos de la TE es la menor tasa de éxito en pacientes obesos. Mientras que la sonda M está indicada para adultos con peso normal (IMC <25kg/m²) y la sonda S para niños y adolescentes, la sonda XL está indicada para pacientes obesos o aquellos con distancia piel-hígado mayor que 3,5cm, dado que esta sonda permite mayor profundidad en la evaluación de la rigidez hepática (35-75 vs 25-65mm) y del CAP.

Estudios prospectivos indican que la sonda XL estima un mayor valor de rigidez hepática que la sonda M cuando se aplica en el mismo paciente, sin embargo, el IMC elevado tiende a sobreestimar la LSM, por lo que los efectos de la obesidad y de la sonda XL tienden a anularse.

Otros factores que perjudican la LSM son: congestión hepática, obstrucción biliar, amiloidosis, lesiones focales hepáticas, aumento de transaminasas (1-5xLSN) y ascitis.

Es fundamental orientar el ayuno de 3-4 horas antes del examen, ya que el aumento del flujo portal puede aumentar la LSM en 1-5kPa (pico en 20-40 minutos, con duración de hasta 180 minutos, en promedio).

Aplicación clínica

Además de la evaluación de la rigidez hepática y la cuantificación de la esteatosis, la TE tiene un importante papel en predecir complicaciones de la enfermedad hepática crónica avanzada compensada (EHCAc), como varices esofágicas (VE), CHC y muerte relacionada con el hígado.

De acuerdo con Baveno VII, en general:

1. LSM ?15kPa y plaquetas ? 150.000 excluye hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS, sensibilidad y valor predictivo negativo >90%) en paciente con EHCAc;
2. LSM <20kPa y plaquetas > 150.000 permite evitar la realización de EDA rastreo de VE;
3. En pacientes de etiología viral, alcohólica y EHNA no obesos (IMC <30kgm/²), LSM ? 25 es suficiente para excluir HPCS (sensibilidad y valor predictivo positivo >90%).
4. En los pacientes con EHCAc por EHNA, el modelo ANTECIPATE puede ser usado para predecir el riesgo de HPCS, pero se necesita validación adicional.

Recomendaciones de las guías

La TE es una PNI validada y recomendada por las guías de la AASLD y EASL y, según su disponibilidad, debe ser incorporada como herramienta en la evaluación de los pacientes con EHGNA en la práctica clínica.

Referencias

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