O papel da IL-23 na fisiopatologia e como alvo terapêutico das Doenças Inflamatórias Intestinais

Introdução

A interleucina-23 (IL-23) constitui um dos principais eixos envolvidos na patogênese das doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn e retocolite ulcerativa), juntamente com o TNF-α. Produzida principalmente por células dendríticas e macrófagos, a IL-23 é uma citocina heterodimérica formada pela subunidade p19, exclusiva da IL-23, e pela subunidade p40, compartilhada com a IL-12.

Em condições homeostáticas, baixos níveis de IL-23 exercem funções protetoras ao estimular a produção de IL-17 e IL-22, citocinas que promovem a secreção de mucina e peptídeos antimicrobianos, contribuindo para a manutenção da integridade da barreira epitelial intestinal. Entretanto, em cenários de inflamação crônica, a superprodução de IL-23 (devido à desregulação desse eixo) desencadeia múltiplos mecanismos patogênicos. A citocina se liga ao complexo receptor IL-23R nas células T, promovendo a ativação de células que expressam marcadores tanto de Th1 quanto de Th17. Simultaneamente, a IL-23 inibe a diferenciação de células T reguladoras Foxp3-positivas e células T produtoras de IL-10, criando um desequilíbrio entre células T pró-inflamatórias e anti-inflamatórias na parede intestinal. Este desequilíbrio resulta em dano epitelial significativo, permitindo a translocação da microbiota luminal para a lâmina própria subjacente, exacerbando ainda mais a inflamação.

Os inibidores seletivos da IL-23 representam uma classe mais recente de terapias biológicas aprovadas para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais moderadas a graves. Estes agentes diferem do ustequinumabe, inibidor de IL-12/23, que já fora aprovado em 2016 para doença de Crohn e em 2019 para a retocolite ulcerativa. Enquanto o mecanismo do ustequinumabe consiste no bloqueio da subunidade p40, comum às duas interleucinas (12 e 23), os inibidores seletivos atuam bloqueando seletivamente a subunidade p19 da IL-23, promovendo uma inibição mais direcionada dessa via inflamatória. Embora compartilhem o mesmo alvo terapêutico central, essas moléculas apresentam particularidades farmacológicas e clínicas próprias (vide Tabela 1).

Tabela 1: Posologia dos inibidores de IL-23 para doença de Crohn e retocolite ulcerativa. EV:
endovenoso; SC: subcutâneo.

Medicação Guselcumabe Risanquizumabe Mirikizumabe
Estrutura molecular Anti-p19 IgG1 com fração Fc nativa (liga CD64 em monócitos) Anti-p19 IgG1 Anti-p19 IgG4-variante
Posologia na indução Doença de Crohn: 200 mg EV nas semanas 0, 4 e 8 ou 400 mg SC nas semanas 0, 4 e 8.

Retocolite ulcerativa: 200 mg EV nas semanas 0, 4, 8

 Doença de Crohn:
600 mg EV nas semanas 0, 4 e 8.

Retocolite ulcerativa:
1200 mg EV nas semanas 0, 4 e 8.

 Doença de Crohn: 900 mg EV semanas 0, 4 e 8.

Retocolite ulcerativa: 300 mg EV semanas 0, 4 e 8.
Posologia na manutenção Doença de Crohn: 100 mg SC a partir da semana 16 e posteriormente a cada 8 semanas ou 200 mg SC na semana 12 e posteriormente a cada 4 semanas.

Retocolite ulcerativa: 100 mg SC a partir da semana 16 e posteriormente a cada 8 semanas ou 200 mg SC na semana 12 e posteriormente a cada 4 semanas.

 Doença de Crohn: 360 mg SC a cada 8 semanas a partir da semana 12.

Retocolite ulcerativa: 180 mg SC a cada 8 semanas a partir da semana 12.

 Doença de Crohn: 300 mg SC a cada 4 semanas (uma caneta de 100 mg + uma caneta de 200 mg), a partir da semana 12.

Retocolite ulcerativa: 200 mg SC a cada 4 semanas, a partir da semana 12.

Risanquizumabe

O risanquizumabe é um anticorpo monoclonal anti-p19 da IL-23.

Na doença de Crohn, seus principais estudos pivotais foram os ensaios de indução ADVANCE e MOTIVATE, seguidos pelo estudo de manutenção FORTIFY.

Nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, pacientes com doença de Crohn moderada a grave receberam risanquizumabe intravenoso nas semanas 0, 4 e 8. No ADVANCE, a remissão clínica na semana 12 foi alcançada por 45% dos pacientes com risanquizumabe 600 mg e 42% com 1200 mg, contra 25% no grupo placebo. A resposta endoscópica foi de 40% e 32%, respectivamente, contra 12% com placebo. No MOTIVATE, população composta por pacientes com falha ou intolerância a biológicos, a remissão clínica foi de 42% com 600 mg e 40% com 1200 mg, contra 20% com placebo; a resposta endoscópica foi de 29% e 34%, contra 11% com placebo.

Na manutenção, o estudo FORTIFY avaliou o risanquizumabe subcutâneo em pacientes que haviam respondido à indução. Na semana 52, a remissão clínica foi observada em 55% dos pacientes com 180 mg e 52% com 360 mg, contra 41% no grupo placebo/retirada. A resposta endoscópica foi de 47% em ambos os grupos de risanquizumabe, contra 22% no grupo placebo.

Na retocolite ulcerativa, os estudos pivotais foram INSPIRE, para indução, e COMMAND, para manutenção. No estudo de indução, risanquizumabe 1200 mg intravenoso alcançou remissão clínica na semana 12 em 20,3% dos pacientes, contra 6,2% com placebo. Na manutenção, a remissão clínica na semana 52 foi de 40,2% com 180 mg e 37,6% com 360 mg, contra 25,1% com placebo.

Guselcumabe

Na retocolite ulcerativa, o principal programa pivotal é o QUASAR. No estudo de manutenção, a remissão clínica na semana 44 foi alcançada por 45,2% dos pacientes tratados com guselcumabe 100 mg a cada 8 semanas e por 50,0% dos pacientes com 200 mg a cada 4 semanas, contra 18,9% no grupo placebo.

Na doença de Crohn, os estudos GALAXI-2 e GALAXI-3 avaliaram o guselcumabe em pacientes com doença moderada a grave. Dados do programa mostraram superioridade em relação ao placebo para resposta clínica na semana 12 e remissão clínica na semana 48. Em resultados apresentados do programa, a remissão clínica na semana 48 foi de 60,0% com guselcumabe 100 mg a cada 8 semanas e 66,1% com 200 mg a cada 4 semanas, contra 17,1% com placebo. A resposta endoscópica foi de 44,3% e 51,3%, respectivamente, contra 6,8% no grupo placebo.

Além disso, os estudos GALAXI demonstraram eficácia consistente do guselcumabe em desfechos clínicos e endoscópicos na doença de Crohn. Em paralelo, o estudo SEQUENCE mostrou superioridade do risanquizumabe em relação ao ustequinumabe em desfechos endoscópicos, reforçando a hipótese de que o bloqueio seletivo da subunidade p19 da IL-23 possa ser mais potente do que o bloqueio combinado de IL-12/23 em determinados cenários clínicos.

Mirikizumabe

O mirikizumabe é outro anticorpo monoclonal anti-p19 da IL-23, com dados particularmente relevantes em retocolite ulcerativa. Seus estudos pivotais foram LUCENT-1, para indução, e LUCENT-2, para manutenção. No LUCENT-1, a remissão clínica na semana 12 foi alcançada por 24,2% dos pacientes tratados com mirikizumabe, contra 13,3% com placebo. No LUCENT-2, entre os respondedores à indução, a remissão clínica na semana 40 de manutenção foi de 49,9% com mirikizumabe, contra 25,1% com placebo.

Um diferencial do mirikizumabe nos estudos de retocolite ulcerativa foi a avaliação da urgência evacuatória, sintoma de grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Além dos desfechos tradicionais de remissão clínica e endoscópica, o programa LUCENT demonstrou melhora significativa da urgência intestinal, o que torna essa medicação particularmente interessante em pacientes nos quais esse sintoma é dominante.

Tabela 2: Resumo prático do estudos pivotais de inibidores de IL-23 nas doenças inflamatórias
intestinais.

Medicação Doença Estudos pivotais Principais resultados
Risanquizumabe Doença de Crohn ADVANCE, MOTIVATE, FORTIFY Indução:
– Remissão clínica 40–45% vs 20–25% placebo
– Resposta endoscópica 29–40% vs 11–12% placebo

Manutenção
– Remissão clínica 52–55% vs 41%
– Resposta endoscópica 47% vs 22%.
Risanquizumabe Retocolite ulcerativa INSPIRE, COMMAND Indução
– Remissão clínica 20,3% vs 6,2%.

Manutenção:
– 40,2% com 180 mg e 37,6% com 360 mg vs 25,1%.
Guselcumabe Retocolite ulcerativa QUASAR Manutenção
– Remissão clínica 45,2% com 100 mg q8w e 50,0% com 200 mg q4w vs 18,9%.
Guselcumabe Doença de Crohn GALAXI-2, GALAXI-3 Semana 48
– Remissão clínica 60,0–66,1% vs 17,1%; – – Resposta endoscópica 44,3–51,3% vs 6,8%
Mirikizumabe Retocolite ulcerativa LUCENT-1, LUCENT-2 Indução
– Remissão clínica 24,2% vs 13,3%.

Manutenção
– 49,9% vs 25,1%.

Conclusão

Os inibidores seletivos da IL-23 mudaram o cenário terapêutico das doenças inflamatórias intestinais. A seletividade para a subunidade p19 permite bloqueio mais direcionado de uma via central da inflamação intestinal, com eficácia consistente em indução e manutenção, melhora de desfechos endoscópicos e perfil de segurança favorável. Esta classe vem se consolidando como opções de primeira ou segunda linha no tratamento da doença de Crohn e da retocolite ulcerativa moderadas a graves. Seu perfil é especialmente atrativo em pacientes com falha prévia aos anti-TNF, mas os dados atuais também sustentam seu uso precoce em pacientes selecionados, inclusive virgens de biológicos. O futuro do tratamento das DII provavelmente envolverá não apenas a escolha entre classes terapêuticas, mas a seleção personalizada do melhor alvo imunológico para cada perfil de paciente.

Referências

  1. Ahern PP, Izcue A, Maloy KJ, Powrie F. Review. The interleukin‐23 axis in intestinal inflammation. Immunological Reviews. 2008.
  2. Lichtenstein GR, Loftus EV, Afzali A, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn’s Disease in Adults. The American Journal of Gastroenterology. 2025.
  3. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. The American Journal of Gastroenterology. 2025.
  4. The New England Journal of Medicine. 2021. Baumgart DC, Le Berre C. Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease. The New England Journal of Medicine. 2021.
  5. Costa C, Noor NM, Estevinho MM. Beyond Tumor Necrosis Factor and Interleukin-12/­23: The Rise of Interleukin-23 Inhibitors in Inflammatory Bowel Disease Management. Current Opinion in Pharmacology. 2025.
  6. Puca P, Parello S, Colantuono S, et al.Interleukin-23 Inhibitors in Inflammatory Bowel Disease. BioDrugs : Clinical Immunotherapeutics, Biopharmaceuticals and Gene Therapy. 2026.
  7. Ananthakrishnan AN, Murad MH, Scott FI, et al.Comparative Efficacy of Advanced Therapies for Management of Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis: 2024 American Gastroenterological Association Evidence Synthesis.
  8. Scott FI, Ananthakrishnan AN, Click B, et al. AGA Living Clinical Practice Guideline on the Pharmacologic Management of Moderate-to-Severe Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2025.
  9. Gottlieb ZS, Sands BE. Personalised Medicine With IL-23 Blockers: Myth or Reality? Journal of Crohn’s & Colitis. 2022.
  10. Neurath MF. Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2024.
  11. D’Haens G, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as Induction Therapy for Crohn’s Disease: Results From the Phase 3 ADVANCE and MOTIVATE Induction Trials. Lancet. 2022.
  12. Efficacy and Safety of Intravenous Induction and Subcutaneous Maintenance Therapy With Guselkumab for Patients With Crohn’s Disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48-Week Results From Two Phase 3, Randomised, Placebo and Active Comparator-Controlled, Double-Blind, Triple-Dummy Trials. Lancet. 2025. Panaccione R, Feagan BG, Afzali A, et al.
  13. Rubin D, Allegretti J, Panés J et al. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenance studies The Lancet, 2024.
  14. Panaccione R, Louis E, Colombel JF, D’Haens G et al. Risankizumab efficacy and safety based on prior inadequate response or intolerance to advanced therapy: post hoc analysis of the INSPIRE and COMMAND phase 3 studies. J Crohns Colitis. 2025.
  15. Ferrante M, Panaccione R, Baert F, Bossuyt P, Colombel JF, Danese S et al. Risankizumab as maintenance therapy for moderately to severely active Crohn’s disease: results from the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase 3 FORTIFY maintenance trial. Lancet. 2022.
  16. Amador WFO, Vitor IC, Tomé MR, Dotta DD, Motta RV. Effectiveness and safety of selective IL-12/23 receptor antagonists in moderate to severe ulcerative colitis: a systematic review, meta-analysis and trial sequential analysis, Arq Gastroenterol. 2025.

Como citar este artigo

Dotta DD, O papel da IL-23 na fisiopatologia e como alvo terapêutico das Doenças Inflamatórias Intestinais. Gastropedia 2026, Vol I. Disponível em: https://gastropedia.pub/pt/gastroenterologia/o-papel-da-il-23-na-fisiopatologia-e-como-alvo-terapeutico-das-doencas-inflamatorias-intestinais/