A interleucina-23 (IL-23) constitui um dos principais eixos envolvidos na patogênese das doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn e retocolite ulcerativa), juntamente com o TNF-α. Produzida principalmente por células dendríticas e macrófagos, a IL-23 é uma citocina heterodimérica formada pela subunidade p19, exclusiva da IL-23, e pela subunidade p40, compartilhada com a IL-12.

Em condições homeostáticas, baixos níveis de IL-23 exercem funções protetoras ao estimular a produção de IL-17 e IL-22, citocinas que promovem a secreção de mucina e peptídeos antimicrobianos, contribuindo para a manutenção da integridade da barreira epitelial intestinal. Entretanto, em cenários de inflamação crônica, a superprodução de IL-23 (devido à desregulação desse eixo) desencadeia múltiplos mecanismos patogênicos. A citocina se liga ao complexo receptor IL-23R nas células T, promovendo a ativação de células que expressam marcadores tanto de Th1 quanto de Th17. Simultaneamente, a IL-23 inibe a diferenciação de células T reguladoras Foxp3-positivas e células T produtoras de IL-10, criando um desequilíbrio entre células T pró-inflamatórias e anti-inflamatórias na parede intestinal. Este desequilíbrio resulta em dano epitelial significativo, permitindo a translocação da microbiota luminal para a lâmina própria subjacente, exacerbando ainda mais a inflamação.

Os inibidores seletivos da IL-23 representam uma classe mais recente de terapias biológicas aprovadas para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais moderadas a graves. Estes agentes diferem do ustequinumabe, inibidor de IL-12/23, que já fora aprovado em 2016 para doença de Crohn e em 2019 para a retocolite ulcerativa. Enquanto o mecanismo do ustequinumabe consiste no bloqueio da subunidade p40, comum às duas interleucinas (12 e 23), os inibidores seletivos atuam bloqueando seletivamente a subunidade p19 da IL-23, promovendo uma inibição mais direcionada dessa via inflamatória. Embora compartilhem o mesmo alvo terapêutico central, essas moléculas apresentam particularidades farmacológicas e clínicas próprias (vide Tabela 1).

Tabela 1: Posologia dos inibidores de IL-23 para doença de Crohn e retocolite ulcerativa. EV:
endovenoso; SC: subcutâneo.

Risanquizumabe

O risanquizumabe é um anticorpo monoclonal anti-p19 da IL-23.

Na doença de Crohn, seus principais estudos pivotais foram os ensaios de indução ADVANCE e MOTIVATE, seguidos pelo estudo de manutenção FORTIFY.

Nos estudos ADVANCE e MOTIVATE, pacientes com doença de Crohn moderada a grave receberam risanquizumabe intravenoso nas semanas 0, 4 e 8. No ADVANCE, a remissão clínica na semana 12 foi alcançada por 45% dos pacientes com risanquizumabe 600 mg e 42% com 1200 mg, contra 25% no grupo placebo. A resposta endoscópica foi de 40% e 32%, respectivamente, contra 12% com placebo. No MOTIVATE, população composta por pacientes com falha ou intolerância a biológicos, a remissão clínica foi de 42% com 600 mg e 40% com 1200 mg, contra 20% com placebo; a resposta endoscópica foi de 29% e 34%, contra 11% com placebo.

Na manutenção, o estudo FORTIFY avaliou o risanquizumabe subcutâneo em pacientes que haviam respondido à indução. Na semana 52, a remissão clínica foi observada em 55% dos pacientes com 180 mg e 52% com 360 mg, contra 41% no grupo placebo/retirada. A resposta endoscópica foi de 47% em ambos os grupos de risanquizumabe, contra 22% no grupo placebo.

Na retocolite ulcerativa, os estudos pivotais foram INSPIRE, para indução, e COMMAND, para manutenção. No estudo de indução, risanquizumabe 1200 mg intravenoso alcançou remissão clínica na semana 12 em 20,3% dos pacientes, contra 6,2% com placebo. Na manutenção, a remissão clínica na semana 52 foi de 40,2% com 180 mg e 37,6% com 360 mg, contra 25,1% com placebo.

Guselcumabe

Na retocolite ulcerativa, o principal programa pivotal é o QUASAR. No estudo de manutenção, a remissão clínica na semana 44 foi alcançada por 45,2% dos pacientes tratados com guselcumabe 100 mg a cada 8 semanas e por 50,0% dos pacientes com 200 mg a cada 4 semanas, contra 18,9% no grupo placebo.

Na doença de Crohn, os estudos GALAXI-2 e GALAXI-3 avaliaram o guselcumabe em pacientes com doença moderada a grave. Dados do programa mostraram superioridade em relação ao placebo para resposta clínica na semana 12 e remissão clínica na semana 48. Em resultados apresentados do programa, a remissão clínica na semana 48 foi de 60,0% com guselcumabe 100 mg a cada 8 semanas e 66,1% com 200 mg a cada 4 semanas, contra 17,1% com placebo. A resposta endoscópica foi de 44,3% e 51,3%, respectivamente, contra 6,8% no grupo placebo.

Além disso, os estudos GALAXI sugerem vantagem do guselcumabe em comparação ao ustequinumabe em desfechos endoscópicos, reforçando a hipótese de que o bloqueio seletivo da p19 pode ser mais potente do que o bloqueio dual IL-12/23 em determinados cenários, conforme dados apresentados pelo estudo SEQUENCE.

Mirikizumabe

O mirikizumabe é outro anticorpo monoclonal anti-p19 da IL-23, com dados particularmente relevantes em retocolite ulcerativa. Seus estudos pivotais foram LUCENT-1, para indução, e LUCENT-2, para manutenção. No LUCENT-1, a remissão clínica na semana 12 foi alcançada por 24,2% dos pacientes tratados com mirikizumabe, contra 13,3% com placebo. No LUCENT-2, entre os respondedores à indução, a remissão clínica na semana 40 de manutenção foi de 49,9% com mirikizumabe, contra 25,1% com placebo.

Um diferencial do mirikizumabe nos estudos de retocolite ulcerativa foi a avaliação da urgência evacuatória, sintoma de grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Além dos desfechos tradicionais de remissão clínica e endoscópica, o programa LUCENT demonstrou melhora significativa da urgência intestinal, o que torna essa medicação particularmente interessante em pacientes nos quais esse sintoma é dominante.

Tabela 2: Resumo prático do estudos pivotais de inibidores de IL-23 nas doenças inflamatórias
intestinais.

Conclusão

Os inibidores seletivos da IL-23 mudaram o cenário terapêutico das doenças inflamatórias intestinais. A seletividade para a subunidade p19 permite bloqueio mais direcionado de uma via central da inflamação intestinal, com eficácia consistente em indução e manutenção, melhora de desfechos endoscópicos e perfil de segurança favorável. Esta classe vem se consolidando como opções de primeira ou segunda linha no tratamento da doença de Crohn e da retocolite ulcerativa moderadas a graves. Seu perfil é especialmente atrativo em pacientes com falha prévia aos anti-TNF, mas os dados atuais também sustentam seu uso precoce em pacientes selecionados, inclusive virgens de biológicos. O futuro do tratamento das DII provavelmente envolverá não apenas a escolha entre classes terapêuticas, mas a seleção personalizada do melhor alvo imunológico para cada perfil de paciente.

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Como citar este artigo

Dotta DD, O papel da IL-23 na fisiopatologia e como alvo terapêutico das Doenças Inflamatórias Intestinais. Gastropedia 2026, Vol I. Disponível em: https://gastropedia.pub/pt/gastroenterologia/o-papel-da-il-23-na-fisiopatologia-e-como-alvo-terapeutico-das-doencas-inflamatorias-intestinais/

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