Terapia biológica en esofagitis eosinofílica: ¿dónde estamos?

La esofagitis eosinofílica (EEo) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada crónica del esófago, cuya prevalencia ha aumentado rápidamente, alcanzando actualmente 1 de cada 3.000 personas en los países occidentales. Si no se trata adecuadamente, la remodelación progresiva del tejido conduce a una progresión hacia la enfermedad fibroestenótica.

Los tratamientos actuales de primera línea (Figura 1) incluyen el uso off-label de inhibidores de la bomba de protones (IBP), corticoides tópicos reutilizados de formulaciones para el asma, dietas de eliminación y dilatación esofágica.

Aunque son modalidades eficaces para el tratamiento de la EEo, cada uno tiene una eficacia variable y limitaciones conocidas, tales como:

• IBP: Respuesta histológica estimada en 50.5% (intervalo de confianza del 95%: 42.2 a 58.7%). Los datos son limitados, pero muestran que los adultos persisten en remisión después de 1 año de seguimiento;
• Corticoides tópicos: Hasta ahora, requieren el uso off-label de preparaciones para el asma, tales como tragar propionato de fluticasona de un inhalador dosimetrado o crear una pasta viscosa con budesonida acuosa y un espesante, como sucralosa o miel.
  • La remisión clínico-histológica se observa en hasta el 68% de los pacientes. Se debe orientar a los pacientes para evitar las comidas durante 30 a 60 minutos después del uso del medicamento y sobre el riesgo de candidiasis esofágica en hasta el 10 a 20%.
  • Varias nuevas formulaciones de corticoides que mejoran la acción tópica en el esófago y minimizan la molestia de crear su propia pasta están actualmente bajo investigación. El comprimido bucodispersable de budesonida, por ejemplo, mostró resultados interesantes (remisión clínico-histológica del 57.6% en 6 semanas y 84.7% en 12 semanas) y fue aprobado para su uso en Europa.
    
• Dieta:
  • La dieta elemental consiste en la ingesta exclusiva de fórmulas con aminoácidos libres y tiene una respuesta histológica de hasta el 91%, pero es algo poco aplicable en la rutina.
  • Por su parte, la dieta de eliminación de 6 alimentos (6-food elimination diet) es la más clásica y consiste en retirar los desencadenantes más comunes (lácteos, trigo, huevos, soja, cacahuetes y nueces, pescados y mariscos) durante 6 semanas. A partir de entonces, se realiza una nueva endoscopia con reintroducción sistemática de cada uno de los grupos durante 6 semanas y una nueva endoscopia, en un intento de identificar el alimento asociado.
    • A pesar de ser compleja, los estudios demuestran remisión histológica en hasta el 70% de los pacientes, con remisión a largo plazo si se mantiene la restricción de forma adecuada.
  • En un intento de evitar tantas endoscopias y restricciones, existen variaciones de esta dieta: 4-food elimination diet (lácteos, trigo, huevos y soja) y 2-food elimination diet (lácteos y trigo), con una tasa de remisión clínico-histológica del 54 y 43%, respectivamente.

En el día a día, nos encontramos con algunos casos en los que hay mayor dificultad de tratamiento con estas terapias clásicas y, por lo tanto, los biológicos se han utilizado en el contexto de ensayos clínicos. En 2022, el dupilumab se convirtió en la primera (y actualmente única) terapia biológica aprobada para la EEo por la FDA (Food and Drug Administration) en los Estados Unidos. Varios otros agentes biológicos están siendo investigados activamente para este fin.

Haciendo clic aquí, puedes consultar la lista actualizada de ensayos clínicos en curso para la EEo.

Para entender los potenciales objetivos para el tratamiento de la terapia biológica, debemos recordar que la EEo se caracteriza por una respuesta inmunológica de tipo 2 (Th2), que involucra células T, eosinófilos, mastocitos y las citocinas interleucina-4, interleucina-5, interleucina-13 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP).

Los principales biológicos actualmente en estudio para la EEo son:

• Dupilumab: anticuerpo monoclonal que tiene como objetivo la cadena de interleucina (IL)-4Rα, interfiriendo así en la unión de IL-4 e IL-13 con el receptor. Fue aprobado por la FDA como tratamiento para la EEo en mayo de 2022. Está aprobado por la ANVISA para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a grave, el asma eosinofílica grave y la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (ACTUALIZACIÓN MAYO/2023: ANVISA aprobó en Abril/2023 el uso de dupilumab para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica en pacientes a partir de 12 años de edad y con un peso corporal igual o superior a 40 kg – https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/novos-medicamentos-e-indicacoes/dupixent-dupilumabe-nova-indicacao-4 ). Un estudio de fase 3 publicado recientemente en el New England Journal of Medicine incluyó pacientes refractarios a altas dosis de IBP e identificó que una dosis semanal subcutánea de dupilumab 300 mg resultó en una mejora clínica y una respuesta histológica del 60% en las semanas 24 y 52. Aunque muchos estudios han mostrado una mejora endoscópica e histológica, el dupilumab es el único cuyo estudio aleatorizado doble ciego ha mostrado una mejora significativa de los síntomas hasta el momento. Los efectos adversos más comunes fueron reacciones en el lugar de la inyección (hasta el 20%), nasofaringitis (hasta el 12%) y cefalea (hasta el 8%).
• Benralizumab: Bloqueo del receptor para IL-5. Estudio de fase 3 en curso.
• Reslizumab y Mepolizumab: Se unen a la IL-5, evitando la activación del receptor de IL-5. Los ensayos clínicos hasta ahora han demostrado una mejora de la eosinofilia esofágica, pero no ha habido beneficios clínicos significativos.
• Omalizumab: Anti-IgE, utilizado en asma alérgica y urticaria espontánea crónica. Los ensayos clínicos han demostrado poca respuesta clínica e histológica, lo que sugiere que la inflamación en la EEo no está mediada por IgE. No es prometedora.
• Cendakimab (RPC4046 o CC-93538): Bloqueo del receptor para IL-13. Estudio de fase 3 en curso.
• Lirentelimab (Antolimab o AK002): Anticuerpo contra la lectina 8 similar a la inmunoglobulina ligadora de ácido siálico (Siglec-8). Siglec-8 es un receptor de superficie encontrado en eosinófilos y mastocitos humanos. La unión de un anticuerpo a este receptor induce la apoptosis de los eosinófilos activados e inhibe la activación mastocitaria. Estudio de fase 2/3 en curso.
• Tezepelumab: Bloquea la TSLP. Fue aprobado en 2022 por la ANVISA para el tratamiento del asma grave. Estudio de fase 3 en curso

Los resultados decepcionantes en términos de respuesta clínica hasta el momento pueden ser consecuencia de la compleja fisiopatología de la EEo, que involucra múltiples vías de señalización. La perpetuación de la respuesta inflamatoria y la patogénesis de los síntomas está determinada por múltiples células inmunes y citocinas, de modo que incluso cuando una citocina y una vía son interrumpidas, pueden existir vías alternativas y mecanismos compensatorios para continuar propagando la inflamación.

Además, aunque varios estudios demuestran una reducción del número de eosinófilos en el tejido esofágico, la falta de efecto sobre los síntomas clínicos sugiere que los eosinófilos no son los únicos responsables de los síntomas de la EEo. Se cree que los cambios en la remodelación del tejido (como la estenosis y la dismotilidad) son los principales responsables de los síntomas graves. La duración del tratamiento en la mayoría de los ensayos de EoE es corta y puede no ser suficiente para revertir estos cambios crónicos.

Conclusión

Aún queda mucho por avanzar en la terapia biológica en la EEo. Siempre debemos cuestionar también si la EEo, una enfermedad localizada en el esófago, realmente se beneficiaría de medicamentos de acción sistémica. Además, es necesario que posicionemos adecuadamente estas nuevas terapias que están surgiendo y aparecerán algoritmos de tratamiento para definir no sólo lo que podemos usar, sino también cuándo es el mejor momento para usarlas.

Referencias

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Como citar este arquivo

Lages RB; Gamarra ACQ. Terapia biológica em esofagite eosinofílica: onde estamos? Gastropedia, 2023. Disponível en: https://gastropedia.pub/es/gastroenterologia/terapia-biologica-en-esofagitis-eosinofilica-donde-estamos/